Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Chloramfenikol

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania chloramfenikolu

Chloramfenikol jest substancją aktywną o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, występującą m.in. w produktach leczniczych Detreomycyna 1% (10 mg/g) oraz Detreomycyna 2% (20 mg/g) w postaci maści. Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego związku, szczególnie w kontekście aplikacji miejscowej.¹

Stężenie i bezpieczeństwo ogólnoustrojowe

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania chloramfenikolu miejscowo jest jego minimalna absorpcja ogólnoustrojowa. Badania wykazały, że stężenie chloramfenikolu w surowicy krwi po aplikacjach miejscowych 1% maści jest co najmniej sto razy mniejsze niż stężenie mogące wywołać ogólnoustrojowe działania niepożądane w praktyce klinicznej.² Podobne wyniki uzyskano dla preparatu Detreomycyna 2%, gdzie również potwierdzono, że stężenie chloramfenikolu po aplikacji miejscowej jest wielokrotnie niższe od wartości potencjalnie toksycznych.³

Badania toksyczności ogólnej

W badaniach przedklinicznych oceniano potencjał toksyczny chloramfenikolu po podaniu systemowym. Po dożylnym podaniu chloramfenikolu myszom nie odnotowano ciężkiego działania toksycznego w postaci kardiotoksyczności, neurotoksyczności ani nefrotoksyczności.^{4 5}

Cytotoksyczność chloramfenikolu i jego metabolitów

Szczegółowe badania in vitro pozwoliły ocenić cytotoksyczność zarówno samego chloramfenikolu, jak i jego wybranych metabolitów, takich jak:^{6 7}

• nitrozochloramfenikol
• glukuronian chloramfenikolu
• pochodne alkoholowe chloramfenikolu
• dehydrochloramfenikol
• nitrofenyloaminopropanedionchloramfenikol (NAP-chloramfenikol)

⁸

Efekt cytotoksyczny, objawiający się zahamowaniem wbudowywania tymidyny do DNA, stwierdzono wyłącznie w odniesieniu do trzech metabolitów: nitrozochloramfenikolu, dehydrochloramfenikolu oraz NAP-chloramfenikolu, przy czym efekt ten występował w określonym zakresie stężeń od 2×10⁴ mol/l do 2×10⁵ mol/l.^{9 10}

Co istotne, sam chloramfenikol, jak również glukuronian chloramfenikolu oraz jego pochodne alkoholowe nie wykazywały działania cytotoksycznego w przeprowadzonych badaniach.^{11 12}

Wpływ na reprodukcję i teratogenność

Istotnym aspektem przedklinicznej oceny bezpieczeństwa jest potencjalny wpływ substancji na rozród i rozwój płodu. W przypadku chloramfenikolu, badania przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt dostarczyły następujących danych:^{13 14}

W badaniach na szczurach, królikach i małpach nie wykazano działania teratogennego chloramfenikolu po podaniach doustnych (per os) w dawkach 2-4 razy większych niż dawki stosowane klinicznie. Wady rozwojowe płodów oraz wady wrodzone potomstwa obserwowano dopiero po podaniu doustnym dawek 10-40 razy większych od stosowanych w praktyce klinicznej.^{15 16}

Co interesujące, nawet te wysokie dawki nie powodowały działania teratogennego i embriotoksycznego u myszy i królików, co wskazuje na różnice w odpowiedzi na chloramfenikol między gatunkami.^{17 18}

Wpływ na komórki szpiku kostnego

Szczególnie istotne w kontekście bezpieczeństwa stosowania chloramfenikolu są badania dotyczące jego wpływu na szpik kostny. W badaniach in vitro prowadzonych na liniach ludzkich komórek macierzystych szpiku kostnego wykazano, że chloramfenikol jest induktorem apoptozy. Ponadto, wykazano istnienie związku pomiędzy indukcją przez chloramfenikol apoptozy w komórkach szpiku kostnego a anemią aplastyczną powodowaną przez ten antybiotyk.^{19 20}

Tolerancja miejscowa

W zakresie tolerancji miejscowej, brak jest doniesień literaturowych wskazujących na ewentualne działania pierwotnie drażniące, alergizujące czy fototoksyczne chloramfenikolu stosowanego miejscowo na skórę w stężeniach i dawkach terapeutycznych.^{21 22}

Kliniczne badania farmakokinetyczne oraz kliniczna ocena skuteczności terapeutycznej preparatów chloramfenikolu przeznaczonych do stosowania miejscowego do worka spojówkowego oraz na skórę nie wykazały złej tolerancji miejscowej tej substancji.^{23 24}

Bezpieczeństwo aplikacji miejscowej

Całościowa analiza danych nieklinicznych pochodzących z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawnia żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka po aplikacjach miejscowych chloramfenikolu.^{25 26}