Właściwości farmakokinetyczne
Chlorambucyl

Właściwości farmakokinetyczne chlorambucylu

Chlorambucyl, substancja czynna leku Leukeran (tabletki powlekane 2 mg), wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis tych właściwości z uwzględnieniem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie

Chlorambucyl charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego na drodze biernej dyfuzji. Substancję można wykryć we krwi już po 15-30 minutach od podania doustnego.² Biodostępność chlorambucylu po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi od około 70% do nawet 100% po zastosowaniu dawek pojedynczych w zakresie 10-200 mg.³

W badaniu przeprowadzonym z udziałem 12 pacjentów, którym podawano chlorambucyl w dawce 0,2 mg/kg doustnie, zaobserwowano średnie maksymalne stężenie w osoczu dostosowane do dawki wynoszące 492 ± 160 ng/ml. Stężenie to występowało między 0,25 a 2 godzinami po podaniu.⁴

Warto podkreślić, że wchłanianie chlorambucylu charakteryzuje się stosunkowo małą zmiennością międzyosobniczą farmakokinetyki w osoczu po zastosowaniu dawek doustnych od 15 do 70 mg. Wykazano 2-krotną zmienność wewnątrzosobniczą oraz 2-4-krotną zmienność międzyosobniczą w AUC, co świadczy o szybkim i przewidywalnym wchłanianiu substancji.⁵

Wpływ posiłków na wchłanianie

Istotnym czynnikiem wpływającym na wchłanianie chlorambucylu jest przyjmowanie leku z posiłkiem. Badanie przeprowadzone z udziałem 10 pacjentów wykazało, że spożycie posiłków znacząco modyfikuje parametry farmakokinetyczne:⁶

• Zwiększa medianę czasu do osiągnięcia Cmax o ponad 100%
• Zmniejsza szczytowe stężenie w osoczu o ponad 50%
• Zmniejsza średnie AUC (0-∞) o około 27%

⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji chlorambucylu mieści się w zakresie od 0,14 do 0,24 L/kg.⁸ Chlorambucyl wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Wiąże się kowalencyjnie głównie z albuminą (98%) oraz z krwinkami czerwonymi.⁹ Ten wysoki stopień wiązania z białkami jest istotny dla zrozumienia czasu działania leku i jego dystrybucji w organizmie.

Metabolizm

Chlorambucyl podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:¹⁰

• Monodichloroetylację
• β-oksydację

¹¹

W wyniku tych procesów powstaje główny metabolit – iperyt kwasu fenylooctowego (PAAM), który również posiada właściwości alkilujące u zwierząt.¹²

Zarówno chlorambucyl, jak i PAAM ulegają dalszym przemianom metabolicznym in vivo, przekształcając się w pochodne monohydroksy i dihydroksy.¹³ Dodatkowo chlorambucyl wchodzi w reakcję z glutationem, tworząc koniugaty mono- i diglutationylowe.¹⁴

Kinetyka metabolitu PAAM

Po podaniu doustnym chlorambucylu w dawce około 0,2 mg/kg, metabolit PAAM można wykryć w osoczu niektórych pacjentów już po 15 minutach od podania.¹⁵ Średnie maksymalne stężenie PAAM w osoczu, dostosowane do dawki (Cmax), wynosi 306 ± 73 ng/ml i jest osiągane w ciągu 1 do 3 godzin po podaniu.¹⁶

Eliminacja

Okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji dla chlorambucylu zawiera się w przedziale od 1,3 do 1,5 godziny, natomiast dla metabolitu PAAM wynosi około 1,8 godziny.¹⁷

Eliminacja niezmienionego chlorambucylu oraz PAAM przez nerki jest minimalna. Mniej niż 1% podanej dawki każdej z tych substancji jest wydalane z moczem w ciągu 24 godzin.¹⁸ Pozostała część dawki jest eliminowana głównie w postaci pochodnych monohydroksy i dihydroksy.¹⁹