Właściwości farmakodynamiczne
Chlorambucyl

Charakterystyka farmakodynamiczna chlorambucylu

Chlorambucyl, substancja czynna produktu leczniczego Leukeran, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych i immunomodulujących. Sklasyfikowany jest dokładniej jako lek alkilujący z podgrupy analogów iperytu azotowego, któremu przypisano kod ATC: L01AA02.¹

Mechanizm działania

Chlorambucyl jest pochodną aromatyczną iperytu azotowego, wykazującą działanie jako dwufunkcyjny środek alkilujący. Jego mechanizm działania obejmuje dwie główne ścieżki: zaburzenie replikacji DNA oraz indukcję apoptozy komórkowej. Ta druga ścieżka realizowana jest poprzez akumulację cytosolowego białka p53, co prowadzi do aktywacji promotora apoptozy (Bax).²

Działanie farmakodynamiczne

Efekt cytotoksyczny chlorambucylu nie jest wynikiem działania wyłącznie samej substancji czynnej. Badania farmakodynamiczne wykazały, że zarówno chlorambucyl, jak i jego główny metabolit – iperyt kwasu fenylooctowego – przyczyniają się do obserwowanego działania cytotoksycznego.³

Mechanizmy oporności

Jako pochodna aromatyczna iperytu azotowego, chlorambucyl może podlegać różnym mechanizmom oporności, które były raportowane jako wtórne w stosunku do różnych procesów komórkowych. Mechanizmy te obejmują:⁴

• Zmiany w transporcie substancji i ich metabolitów przez różne białka oporności wielolekowej
• Zmiany kinetyki wiązań poprzecznych DNA utworzonych przez te substancje
• Zmiany procesów apoptozy
• Zmiany aktywności naprawczej DNA

⁵

Interesującym aspektem interakcji chlorambucylu z białkami oporności wielolekowej jest fakt, że sam chlorambucyl nie jest substratem dla białka oporności wielolekowej 1 (MRP1 lub ABCC1). Jednakże jego koniugaty z glutationem stają się substratami zarówno dla MRP1 (ABCC1), jak i MRP2 (ABCC2), co może mieć istotne znaczenie w rozwoju oporności na leczenie chlorambucylem.⁶