Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Antygen koagulacyjny czynnika VIII

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie antygenu koagulacyjnego czynnika VIII

Antygen koagulacyjny czynnika VIII (F VIII C:Ag) jest jednym z komponentów leku FEIBA NF, który zawiera zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII. W preparacie FEIBA NF antygen koagulacyjny czynnika VIII występuje w stężeniu do 0,1 jednostki na 1 jednostkę FEIBA, co stanowi niewielką część składu produktu, w którym głównie zawarte są czynniki II, IX i X w postaci nieaktywowanej oraz aktywowany czynnik VII.¹

Badania toksyczności ostrej

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania antygenu koagulacyjnego czynnika VIII, jako składnika preparatu FEIBA NF, opierają się na badaniach ostrej toksyczności przeprowadzonych na modelach zwierzęcych. Badania te wykonano zarówno na myszach z uszkodzonym genem czynnika VIII (model hemofilii), jak i na zdrowych myszach oraz szczurach. W testach zastosowano dawki przekraczające maksymalną dawkę dobową rekomendowaną u ludzi, czyli powyżej 200 j./kg masy ciała.^{200 j./kg mc.), można sądzić, że działania uboczne stosowania FEIBA NF są wynikiem głównie nadkrzepliwości wywołanej przez farmakologiczne właściwości produktu leczniczego”>2}

Wyniki badań wskazują, że potencjalne działania niepożądane związane ze stosowaniem FEIBA NF (zawierającego antygen koagulacyjny czynnika VIII) są przede wszystkim konsekwencją nadkrzepliwości wynikającej z farmakologicznych właściwości produktu. Oznacza to, że ryzyko związane ze stosowaniem tego leku jest głównie powiązane z jego działaniem prokoagulacyjnym, a nie z toksycznością samej substancji.^{200 j./kg mc.), można sądzić, że działania uboczne stosowania FEIBA NF są wynikiem głównie nadkrzepliwości wywołanej przez farmakologiczne właściwości produktu leczniczego”>3}

Ograniczenia badań toksyczności po podaniu wielokrotnym

Należy podkreślić, że przeprowadzenie badań toksyczności po wielokrotnym podaniu preparatu FEIBA NF (zawierającego antygen koagulacyjny czynnika VIII) napotyka istotne ograniczenia metodologiczne. Badania takie są niemożliwe do wykonania na modelach zwierzęcych z powodu interferencji immunologicznej – zwierzęta wytwarzają przeciwciała przeciwko heterologicznym białkom ludzkim zawartym w preparacie, co uniemożliwia wiarygodną ocenę efektów długoterminowego stosowania.⁴

Potencjał rakotwórczy i genotoksyczny

W odniesieniu do potencjału rakotwórczego i genotoksycznego antygenu koagulacyjnego czynnika VIII oraz pozostałych ludzkich czynników krzepnięcia zawartych w preparacie FEIBA NF, nie przeprowadzono specyficznych badań eksperymentalnych. Decyzja o nieprzeprowadzaniu takich testów wynika z faktu, że ludzkie czynniki krzepnięcia, w tym antygen koagulacyjny czynnika VIII, nie są uznawane za substancje o potencjale rakotwórczym lub genotoksycznym.⁵

Biorąc pod uwagę naturalne pochodzenie tych białek, które są normalnymi składnikami ludzkiego osocza, oraz ich fizjologiczną rolę w procesie krzepnięcia krwi, uznano za nieuzasadnione przeprowadzanie dodatkowych badań doświadczalnych na zwierzętach pod kątem potencjalnego działania rakotwórczego czy genotoksycznego.⁶

Skład i właściwości antygenu koagulacyjnego czynnika VIII w preparacie

Warto zauważyć, że antygen koagulacyjny czynnika VIII w preparacie FEIBA NF stanowi tylko niewielką część składu, który zasadniczo zawiera zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII. W 1 ml produktu zawarte jest 50 jednostek zespołu czynników krzepnięcia, a w opakowaniu 1000 j. znajduje się 1000 jednostek czynnika VIII z aktywnością omijającą inhibitor czynnika, zawartych w 400-1200 mg białka ludzkiego osocza.⁷

Preparat FEIBA NF, oprócz antygenu koagulacyjnego czynnika VIII, zawiera również czynniki II, IX i X głównie w nieaktywowanej postaci oraz aktywowany czynnik VII. Ponadto należy zwrócić uwagę, że czynniki układu kalikreina-kininy występują w śladowych ilościach lub nie są obecne w ogóle, co ma znaczenie dla profilu bezpieczeństwa produktu.⁸