Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Antygen koagulacyjny czynnika VIII

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania antygenu koagulacyjnego czynnika VIII

Antygen koagulacyjny czynnika VIII (F VIII C:Ag) stanowi istotny składnik preparatu FEIBA NF, występujący w stężeniu do 0,1 jednostki na 1 jednostkę FEIBA. Preparat ten, zawierający zespół czynników krzepnięcia przeciw inhibitorowi czynnika VIII, wymaga szczególnej uwagi podczas stosowania ze względu na potencjalne ryzyko powikłań u pacjentów z hemofilią powikłaną obecnością inhibitora lub z nabytymi inhibitorami czynników krzepnięcia.¹²

Identyfikowalność leku zawierającego antygen koagulacyjny czynnika VIII

W celu poprawienia identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII, należy dokładnie zapisać nazwę i numer serii podawanego produktu. Jest to istotne dla monitorowania bezpieczeństwa stosowania oraz skutecznego raportowania ewentualnych działań niepożądanych.³

Zagrożenia zakrzepowo-zatorowe związane z antygenem koagulacyjnym czynnika VIII

Podczas leczenia preparatami zawierającymi antygen koagulacyjny czynnika VIII, takimi jak FEIBA NF, odnotowano występowanie poważnych zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Obejmują one rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC), zakrzepicę żylną, zatorowość płucną, zawał mięśnia sercowego oraz udar mózgu.⁴

Czynniki ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych

Szczególne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych obserwuje się w następujących przypadkach:

• Stosowanie dawek przekraczających 200 j./kg/dobę
• Pacjenci z DIC
• Zaawansowana choroba miażdżycowa
• Uraz zmiażdżeniowy
• Posocznica
• Jednoczesne stosowanie rekombinowanego czynnika VIIa

⁵

U pacjentów z wrodzoną lub nabytą hemofilią należy zawsze brać pod uwagę możliwość występowania powyższych czynników ryzyka. Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z podwyższonym ryzykiem DIC, zakrzepicy tętniczej lub żylnej.⁶

Mikroangiopatia zakrzepowa przy stosowaniu z emicizumabem

Szczególne zagrożenie stanowi ryzyko mikroangiopatii zakrzepowej (TMA) przy jednoczesnym stosowaniu produktu FEIBA NF z emicizumabem. Chociaż w badaniach klinicznych samego produktu FEIBA NF nie zgłaszano przypadków TMA, odnotowano je w badaniu klinicznym emicizumabu, gdy pacjenci otrzymywali FEIBA NF jako część schematu leczenia krwawienia przełomowego.⁷

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu FEIBA NF w krwawieniach przełomowych u pacjentów otrzymujących emicizumab. Jeżeli konieczne jest zastosowanie produktu FEIBA NF u pacjentów przyjmujących emicizumab, należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, a pacjenci muszą pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarzy prowadzących.⁸

Postępowanie w przypadku powikłań zakrzepowo-zatorowych

W przypadku pojawienia się pierwszych oznak lub objawów zaburzeń zakrzepowo-zatorowych należy natychmiast przerwać infuzję preparatu zawierającego antygen koagulacyjny czynnika VIII i rozpocząć odpowiednie postępowanie diagnostyczne i terapeutyczne.⁹

Dawkowanie i monitorowanie leczenia antygenem koagulacyjnym czynnika VIII

Przy podawaniu preparatów zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII należy przestrzegać następujących wytycznych dawkowania:¹⁰

• Nie przekraczać jednorazowych dawek wynoszących 100 j./kg mc.
• Nie przekraczać dawek dobowych 200 j./kg mc.
• Wyższe dawki można rozważyć jedynie, gdy nasilenie krwawienia uzasadnia ich zastosowanie
• Preparat powinien być podawany wyłącznie przez okres absolutnie niezbędny do osiągnięcia celu terapeutycznego

¹¹

Konieczność ścisłego monitorowania pacjentów

Pacjenci otrzymujący dawki antygenu koagulacyjnego czynnika VIII przekraczające 100 j./kg mc. muszą być ściśle monitorowani pod kątem wystąpienia DIC i/lub ostrej choroby wieńcowej. W przypadku zaobserwowania znaczących zmian parametrów życiowych takich jak:¹²

• zmiany ciśnienia krwi
• zmiany szybkości tętna
• zaburzenia oddychania
• ból w klatce piersiowej
• kaszel

należy natychmiast przerwać podawanie produktu i zastosować odpowiednie procedury diagnostyczne i terapeutyczne.¹³

Parametry laboratoryjne wskazujące na DIC

Do laboratoryjnych parametrów wskazujących na rozwój rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego (DIC) należą:¹⁴

• Zmniejszenie zawartości fibrynogenu
• Obniżenie liczby płytek krwi
• Obecność produktów degradacji fibryny/fibrynogenu (FDP)

Reakcje nadwrażliwości związane z antygenem koagulacyjnym czynnika VIII

Preparaty zawierające antygen koagulacyjny czynnika VIII mogą wywoływać reakcje nadwrażliwości typu alergicznego. Do objawów tych reakcji należą:¹⁵

• Pokrzywka
• Obrzęk naczynioruchowy
• Objawy ze strony przewodu pokarmowego
• Skurcze oskrzeli
• Niedociśnienie

Należy podkreślić, że reakcje nadwrażliwości mogą mieć charakter ciężki i układowy, przybierając postać reakcji anafilaktycznej z pokrzywką, obrzękiem naczynioruchowym, skurczem oskrzeli i wstrząsem krążeniowym.¹⁶

Reakcje związane z infuzją

Poza typowymi reakcjami alergicznymi, zgłaszano również inne reakcje związane z infuzją preparatów zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII:¹⁷

• Dreszcze
• Gorączka
• Nadciśnienie

Postępowanie w przypadku reakcji nadwrażliwości

W przypadku pojawienia się pierwszych oznak lub objawów związanych z infuzją/reakcji nadwrażliwości należy natychmiast przerwać podawanie produktu zawierającego antygen koagulacyjny czynnika VIII i wdrożyć odpowiednią opiekę medyczną.¹⁸

Przy rozważaniu ponownego zastosowania preparatu u pacjentów z rozpoznaną lub podejrzewaną nadwrażliwością na produkt lub którykolwiek z jego składników, należy dokładnie przeanalizować bilans korzyści i ryzyka ponownej ekspozycji. Należy wziąć pod uwagę:¹⁹

• Rodzaj nadwrażliwości u pacjenta (alergiczna lub niealergiczna)
• Potencjalne sposoby leczenia i/lub terapii zapobiegawczej
• Dostępność alternatywnych środków leczniczych

Specjalne sytuacje kliniczne związane ze stosowaniem antygenu koagulacyjnego czynnika VIII

Reakcja anamnestyczna

Podawanie preparatów zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII pacjentom z inhibitorami może prowadzić do początkowo anamnestycznego wzrostu poziomów inhibitora. Jest to zjawisko przejściowe – przy kontynuacji podawania preparatu poziom inhibitora może się zmniejszać z upływem czasu. Co istotne, dane kliniczne i literaturowe wskazują, że skuteczność preparatu nie ulega zmniejszeniu mimo wystąpienia reakcji anamnestycznej.²⁰

Hemofilia nabyta a antygen koagulacyjny czynnika VIII

Podczas podawania preparatów zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII pacjentom z hemofilią powikłaną obecnością inhibitora lub z nabytymi inhibitorami czynników krzepnięcia, może wystąpić równocześnie skłonność do krwawień, jak i zwiększone ryzyko zakrzepicy. Ta dwoista natura zaburzeń wymaga szczególnej ostrożności podczas prowadzenia terapii.²¹

Znaczenie liczby płytek krwi

W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na leczenie produktem zawierającym antygen koagulacyjny czynnika VIII zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi. Jest to istotne, ponieważ wystarczająca ilość czynnościowo sprawnych płytek jest niezbędna do skuteczności terapii.²²

Ograniczenia badań laboratoryjnych a skuteczność kliniczna

Należy zwrócić uwagę, że wyniki badań laboratoryjnych in vitro oceniających skuteczność leczenia, takie jak aPTT (czas częściowej tromboplastyny po aktywacji), czas krzepnięcia krwi i tromboelastogram (TEG) mogą nie odzwierciedlać rzeczywistej poprawy klinicznej u pacjenta. Z tego powodu próby przywrócenia prawidłowych wartości tych parametrów poprzez zwiększanie dawki preparatu mogą być nieskuteczne i należy ich unikać ze względu na możliwość wywołania DIC spowodowanego przedawkowaniem.²³

Sytuacje szczególnej ostrożności przy stosowaniu antygenu koagulacyjnego czynnika VIII

Preparaty zawierające antygen koagulacyjny czynnika VIII powinny być stosowane z wyjątkową ostrożnością lub tylko w ostateczności w następujących przypadkach klinicznych:²⁴

• Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC)
• Uszkodzenie wątroby – ze względu na opóźnione usuwanie aktywnych czynników krzepnięcia, u pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby występuje zwiększone ryzyko DIC
• Choroba wieńcowa serca
• Ostra zakrzepica i/lub zator

²⁵

W powyższych sytuacjach zastosowanie preparatu zawierającego antygen koagulacyjny czynnika VIII jest dopuszczalne jedynie, gdy spodziewany jest brak reakcji na leczenie odpowiednim koncentratem czynnika krzepnięcia, np. w przypadku wysokiego miana inhibitora i zagrażającego życiu krwotoku lub ryzyka krwawienia (np. pourazowego lub pooperacyjnego).²⁶

Niedostateczna odpowiedź na czynnik z aktywnością omijającą inhibitor

Ze względu na czynniki specyficzne dla danego pacjenta, odpowiedź na zespół czynników z aktywnością omijającą inhibitor czynnika VIII może być zróżnicowana. W zależności od konkretnego przypadku krwawienia, pacjenci, u których odpowiedź na jeden z czynników jest niedostateczna, mogą odpowiedzieć na inny czynnik. W przypadku niedostatecznej odpowiedzi na jeden czynnik z aktywnością omijającą inhibitor, należy rozważyć zastosowanie innego czynnika.²⁷

Bezpieczeństwo biologiczne preparatów zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII

Środki zapobiegające przenoszeniu czynników zakaźnych

Podczas produkcji preparatów zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII, które są przygotowywane z ludzkiej krwi lub osocza, podejmowane są standardowe działania w celu zapobiegania zakażeniom:²⁸

• Selekcja dawców
• Badania przesiewowe poszczególnych pobranych próbek
• Badania przesiewowe całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia
• Wprowadzenie skutecznych etapów procesu produkcji w celu unieczynnienia/usunięcia wirusów

Pomimo tych działań, w przypadku podawania preparatów przygotowywanych z ludzkiej krwi lub osocza nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Dotyczy to również nieznanych lub niedawno wykrytych wirusów oraz innych patogenów.²⁹

Skuteczność ochrony przed różnego typu wirusami

Podejmowane środki są uznawane za skuteczne wobec:

• Wirusów osłonkowych, takich jak:
  • wirus nabytego niedoboru odporności (HIV)
  • wirus zapalenia wątroby typu B (HBV)
  • wirus zapalenia wątroby typu C (HCV)
• Wirusów bezosłonkowych, takich jak:
  • wirus zapalenia wątroby typu A (HAV)

³⁰

Należy jednak podkreślić, że podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec niektórych wirusów bezosłonkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być szczególnie poważne u:³¹

• Kobiet w ciąży (możliwość zakażenia płodu)
• Osób z niedoborem odporności
• Pacjentów ze zwiększoną erytropoezą (np. w anemii hemolitycznej)

Profilaktyka zakażeń u pacjentów leczonych produktami osoczopochodnymi

U pacjentów regularnie lub w powtarzających się okresach otrzymujących produkty zawierające antygen koagulacyjny czynnika VIII pochodzące z osocza ludzkiego, zaleca się zastosowanie odpowiednich szczepień, w szczególności przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B.³²

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Stosowanie preparatów zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII może wpływać na wyniki niektórych badań laboratoryjnych:³³

• Po podaniu dużych dawek preparatu może wystąpić przejściowy wzrost biernie przenoszonych przeciwciał przeciwko antygenowi powierzchniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B, skutkujący fałszywie dodatnimi wynikami testów serologicznych
• Preparaty zawierające izohemaglutyniny (anty-A i anty-B) mogą prowadzić do biernego przeniesienia przeciwciał przeciwko antygenom erytrocytów (np. A, B, D)
• Może to wpływać na niektóre testy serologiczne na obecność przeciwciał krwinek czerwonych, takie jak test antyglobulinowy (test Coombsa)

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież

Analiza przypadków oraz ograniczone dane z badań klinicznych wskazują, że preparaty zawierające antygen koagulacyjny czynnika VIII mogą być stosowane u dzieci w wieku poniżej 6 lat. Należy jednak zachować szczególną ostrożność oraz dostosować dawkowanie do masy ciała pacjenta.³⁴

Stosowanie w profilaktyce

Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące podawania preparatów zawierających antygen koagulacyjny czynnika VIII w celu profilaktyki krwawień u pacjentów z hemofilią. Decyzję o zastosowaniu profilaktycznym należy podejmować indywidualnie, biorąc pod uwagę stosunek korzyści do ryzyka dla konkretnego pacjenta.³⁵

Zawartość sodu

Preparaty zawierające antygen koagulacyjny czynnika VIII mogą zawierać znaczące ilości sodu. Na przykład FEIBA NF zawiera około 80 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 4% zalecanej przez WHO maksymalnej 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Należy to uwzględnić u pacjentów z ograniczeniami dotyczącymi spożycia sodu.³⁶