Właściwości farmakodynamiczne
Zolafren 20 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Zolafren

Olanzapina, substancja czynna leku Zolafren, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpsychotycznych, a dokładniej do podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H03). Jest to lek o szerokim spektrum działania terapeutycznego, wykazujący właściwości przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, co czyni go cennym narzędziem w leczeniu zaburzeń psychicznych.¹

Profil receptorowy olanzapiny

Olanzapina charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania, wynikającym z jej wysokiego powinowactwa do wielu różnych typów receptorów w układzie nerwowym. Badania przedkliniczne wykazały, że olanzapina wykazuje znaczące powinowactwo (Ki; <100 nM) do następujących receptorów:²

• Serotoninowych: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Dopaminowych: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergicznych muskarynowych: M1-M5
• Adrenergicznych: α1
• Histaminowych: H1

Ten szeroki profil receptorowy przekłada się na złożony mechanizm działania terapeutycznego olanzapiny, ale również odpowiada za spektrum działań niepożądanych leku.

Badania behawioralne i elektrofizjologiczne

Badania behawioralne przeprowadzone na modelach zwierzęcych potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny wobec receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, co jest zgodne z jej profilem wiązania do tych receptorów obserwowanym w badaniach in vitro.³

Warto podkreślić, że olanzapina wykazuje wyższe powinowactwo do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co potwierdzone zostało zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. Ta właściwość odróżnia olanzapinę od klasycznych neuroleptyków i może wyjaśniać jej korzystny profil działania, szczególnie w odniesieniu do objawów negatywnych schizofrenii oraz mniejszego ryzyka wywoływania objawów pozapiramidowych.⁴

Badania elektrofizjologiczne dostarczyły ważnych informacji na temat selektywnego działania olanzapiny w obrębie układu dopaminergicznego. Wykazano, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych w układzie mezolimbicznym (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9), które są odpowiedzialne za funkcje motoryczne.⁵ Ta selektywność działania ma kluczowe znaczenie dla profilu terapeutycznego leku, ponieważ aktywność przeciwpsychotyczna wiąże się z oddziaływaniem na układ mezolimbiczny, podczas gdy działania niepożądane związane z motoryką (objawy pozapiramidowe) wynikają z wpływu na drogi prążkowiowe.

W testach behawioralnych olanzapina osłabiała warunkowy odruch unikania (test aktywności przeciwpsychotycznej) w dawkach mniejszych niż te wymagane do wywołania katalepsji, która jest wskaźnikiem potencjalnych działań niepożądanych związanych z aktywnością motoryczną.⁶ Co ciekawe, w przeciwieństwie do innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje jej dodatkowe działanie przeciwlękowe.⁷

Badania obrazowe receptorów mózgowych

Badania obrazowe u ludzi dostarczyły cennych danych na temat mechanizmu działania olanzapiny w warunkach klinicznych. W badaniu z wykorzystaniem pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym u zdrowych ochotników po podaniu pojedynczej dawki 10 mg olanzapiny, wykazano większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A w porównaniu z receptorami dopaminowymi D2.⁸ To odkrycie potwierdza obserwacje z badań przedklinicznych dotyczące preferencyjnego wiązania olanzapiny do receptorów serotoninowych i może wyjaśniać jej korzystny profil kliniczny.

Ponadto, badania obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) u pacjentów ze schizofrenią wykazały istotne różnice w wysyceniu receptorów D2 w prążkowiu w zależności od rodzaju zastosowanego leku przeciwpsychotycznego. U pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną stopień wysycenia receptorów D2 był mniejszy niż u pacjentów leczonych risperidonem i innymi lekami przeciwpsychotycznymi, ale porównywalny do obserwowanego u pacjentów leczonych klozapiną.⁹ Ten niższy poziom blokady receptorów D2 w prążkowiu prawdopodobnie przyczynia się do mniejszego ryzyka wystąpienia zaburzeń pozapiramidowych podczas leczenia olanzapiną w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.

Skuteczność kliniczna olanzapiny

Skuteczność w leczeniu schizofrenii

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch z dwóch badań kontrolowanych placebo oraz w dwóch z trzech badań porównawczych z innym lekiem, obejmujących łącznie 2900 pacjentów ze schizofrenią prezentujących zarówno objawy pozytywne, jak i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą w zakresie obu typów objawów.¹⁰ Ta zdolność olanzapiny do łagodzenia objawów negatywnych schizofrenii jest szczególnie istotna klinicznie, ponieważ objawy te często są trudne do leczenia, a ich utrzymywanie się znacząco pogarsza funkcjonowanie i jakość życia pacjentów.

Interesujące są również wyniki międzynarodowego badania porównawczego z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującego 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i pokrewnych, którym towarzyszyły objawy depresyjne o różnym nasileniu (średnia wartość 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg). Analiza prospektywna wykazała statystycznie istotną poprawę nastroju (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0 punktów) w porównaniu z haloperydolem (-3,1 punktów).¹¹ Ten korzystny wpływ olanzapiny na objawy depresyjne współistniejące z zaburzeniami psychotycznymi ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ współwystępowanie objawów depresyjnych w schizofrenii jest częste i pogarsza rokowanie.

Skuteczność w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Olanzapina wykazuje również skuteczność w leczeniu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym. W epizodach maniakalnych lub mieszanych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, po trzech tygodniach leczenia olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w redukcji objawów manii.¹²

W badaniach porównawczych z haloperydolem, olanzapina wykazywała porównywalną skuteczność, mierzoną odsetkiem pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹³

W przypadku terapii skojarzonej, u pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, dodanie olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) prowadziło do większej redukcji objawów manii niż monoterapia litem lub walproinianem po 6 tygodniach leczenia.¹⁴ Ten wynik wskazuje na wartość dodaną olanzapiny w terapii skojarzonej u pacjentów z częściową odpowiedzią na standardowe leki normotymiczne.

Skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej

Oprócz działania w ostrych epizodach, olanzapina wykazuje również skuteczność w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej. W 12-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po leczeniu olanzapiną i których następnie zrandomizowano do grupy otrzymującej placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, którym był nawrót choroby dwubiegunowej.¹⁵ Co więcej, olanzapina wykazywała statystycznie istotną przewagę nad placebo w zapobieganiu zarówno nawrotom manii, jak i depresji.¹⁶

W innym 12-miesięcznym badaniu profilaktycznym u pacjentów po epizodzie manii, którzy osiągnęli remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, a następnie byli zrandomizowani do monoterapii olanzapiną lub litem, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁷ Wynik ten sugeruje, że olanzapina może być równie skuteczna jak lit w zapobieganiu nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej.

Natomiast w 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad monoterapią litem lub walproinianem, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).¹⁸

Stosowanie olanzapiny u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące skuteczności olanzapiny u dzieci i młodzieży są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) przeprowadzonych u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym (13-17 lat).¹⁹ W tych badaniach olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę.²⁰

Istotną obserwacją z tych badań jest fakt, że podczas leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano znacznie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych.²¹ Podobnie, wielkość zmian parametrów metabolicznych, takich jak stężenie cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów, a także stężenia prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych.²²

Należy podkreślić, że brakuje danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się tego wpływu lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny u dzieci i młodzieży.²³ Dostępne informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania olanzapiny w tej grupie wiekowej są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie ryzyka i korzyści długotrwałej terapii.²⁴