Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania olanzapiny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania olanzapiny, substancji czynnej produktu leczniczego Zolafren, dostarczają istotnych informacji na temat profilu toksykologicznego tego leku. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące działania olanzapiny w modelach zwierzęcych w zakresie toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ krwiotwórczy, rozrodczość oraz potencjału mutagennego i karcynogennego.¹

Toksyczność ostra po podaniu pojedynczej dawki

W badaniach toksyczności ostrej obserwowano charakterystyczne dla silnych leków neuroleptycznych objawy u gryzoni po doustnym podaniu olanzapiny. Do głównych objawów należały: zmniejszenie aktywności, śpiączka, drżenia, drgawki kloniczne, ślinotok oraz zahamowanie przyrostu masy ciała. Średnia dawka śmiertelna (LD50) wynosiła około 210 mg/kg masy ciała u myszy i 175 mg/kg masy ciała u szczurów.²

Psy wykazywały dobrą tolerancję na pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała, bez przypadków śmiertelnych. U tych zwierząt obserwowano następujące objawy kliniczne: sedacja, ataksja, drżenia, przyspieszenie czynności serca, utrudnione oddychanie, zwężenie źrenic oraz jadłowstręt. Z kolei u małp, pojedyncze dawki doustne do 100 mg/kg masy ciała powodowały prostrację, a wyższe dawki prowadziły do zaburzeń świadomości.³

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono u myszy (do 3 miesięcy), szczurów i psów (do 1 roku). Dominujące objawy obejmowały: hamowanie aktywności ośrodkowego układu nerwowego, objawy działania przeciwcholinergicznego oraz obwodowe zaburzenia hematologiczne. W trakcie podawania leku obserwowano rozwój tolerancji na działanie hamujące aktywność ośrodkowego układu nerwowego. Po zastosowaniu dużych dawek odnotowano zmniejszenie wskaźników wzrostu u badanych zwierząt.⁴

U szczurów zaobserwowano odwracalne działania związane z podwyższonym stężeniem prolaktyny, obejmujące: zmniejszenie masy jajników i macicy oraz zmiany morfologiczne w nabłonku pochwy i gruczole sutkowym.⁵

Toksyczność hematologiczna

Olanzapina wykazuje wpływ na parametry hematologiczne u wszystkich badanych gatunków zwierząt. U myszy stwierdzono zależne od dawki zmniejszenie liczby leukocytów, natomiast u szczurów obserwowano niespecyficzne obniżenie liczby krwinek białych. Nie udokumentowano jednak bezpośredniego działania cytotoksycznego olanzapiny na komórki szpiku kostnego.⁶

U psów otrzymujących dawkę 8 lub 10 mg/kg masy ciała na dobę wystąpiła odwracalna neutropenia, małopłytkowość i niedokrwistość. Całkowite pole pod krzywą (AUC) dla olanzapiny w tych przypadkach było 12-15 razy większe niż u ludzi otrzymujących dawkę 12 mg. Co istotne, badania u psów z cytopenią nie wykazały niekorzystnego wpływu na komórki progenitorowe i proliferujące szpiku kostnego.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania nad wpływem olanzapiny na rozrodczość wykazały, że substancja nie wywiera działania teratogennego. Jednakże u szczurów obserwowano zaburzenia zdolności samców do kojarzenia się, co przypisano działaniu sedacyjnemu leku. Przy dawce 1,1 mg/kg masy ciała (trzykrotność dawki maksymalnej stosowanej u człowieka) odnotowano zaburzenia cykli płciowych. Dawka 3 mg/kg masy ciała (dziewięciokrotność dawki maksymalnej u człowieka) wpływała na parametry reprodukcyjne u szczurów.⁸

U potomstwa szczurów otrzymujących olanzapinę zaobserwowano opóźnienie w rozwoju płodu oraz przemijające zmniejszenie aktywności młodych osobników.⁹

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Na podstawie kompleksowych badań wykazano, że olanzapina nie wykazuje działania mutagennego ani klastogennego. Testy obejmowały pełny zakres standardowych badań, w tym testy mutacji w komórkach bakterii oraz testy na ssakach prowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo.¹⁰

Badania przeprowadzone na myszach i szczurach pozwoliły stwierdzić, że olanzapina nie wykazuje działania karcynogennego.¹¹