Właściwości farmakokinetyczne
Zolafren 15 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Zolafren

Olanzapina, substancja czynna zawarta w leku Zolafren, wykazuje złożone właściwości farmakokinetyczne, które są istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej. W niniejszym opracowaniu przedstawiono szczegółową charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji olanzapiny, jak również wpływ różnych czynników fizjologicznych i patofizjologicznych na przebieg tych procesów.¹

Proces wchłaniania olanzapiny

Olanzapina charakteryzuje się dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w przedziale czasowym 5-8 godzin od momentu przyjęcia. Co istotne z punktu widzenia stosowania leku, obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na proces wchłaniania olanzapiny. Należy zaznaczyć, że dostępne dane nie zawierają informacji porównawczych dotyczących bezwzględnej biodostępności leku po podaniu doustnym i dożylnym.²

Dystrybucja olanzapiny w organizmie

Po wchłonięciu olanzapina ulega dystrybucji w organizmie, wykazując wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/mL. W osoczu krwi olanzapina wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Wysoki stopień wiązania z białkami osocza może mieć istotne znaczenie dla interakcji z innymi lekami konkurującymi o te same miejsca wiązania.³

Metabolizm olanzapiny

Olanzapina podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Przekształcanie substancji czynnej odbywa się na drodze dwóch podstawowych mechanizmów: sprzęgania oraz utleniania. Głównym metabolitem olanzapiny występującym w krwiobiegu jest 10-N-glukuronid, który wykazuje istotną cechę z punktu widzenia działania ośrodkowego – nie przenika przez barierę krew-mózg. W procesach metabolicznych olanzapiny uczestniczą dwa izoenzymy cytochromu P450: CYP1A2 oraz CYP2D6, które biorą udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego. Istotne jest, że oba te metabolity w badaniach na zwierzętach wykazały znacząco mniejszą aktywność biologiczną in vivo w porównaniu ze związkiem macierzystym. Należy podkreślić, że aktywność farmakologiczna preparatu zależy głównie od związku macierzystego – olanzapiny.⁴

Eliminacja olanzapiny

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób wykazuje znaczącą zmienność w zależności od wieku i płci. Badania bilansu masy wykazały, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny jest wydalane z moczem, głównie w postaci metabolitów, co wskazuje na istotną rolę nerek w procesie eliminacji leku.⁵

Wpływ czynników fizjologicznych na farmakokinetykę olanzapiny

Wpływ wieku

Wiek stanowi istotny czynnik wpływający na farmakokinetykę olanzapiny. U osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) obserwuje się wyraźne wydłużenie średniego okresu półtrwania leku w porównaniu z osobami młodszymi – odpowiednio 51,8 godzin wobec 33,8 godzin. Jednocześnie u osób starszych stwierdza się zmniejszenie klirensu olanzapiny (17,5 L/godz. u osób starszych w porównaniu do 18,2 L/godz. u osób młodszych). Pomimo tych różnic, zmienność parametrów farmakokinetycznych obserwowana u osób w podeszłym wieku mieści się w zakresie wartości notowanych u osób młodszych. Co istotne z perspektywy klinicznej, w badaniach obejmujących 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat, którym podawano olanzapinę w dawkach od 5 do 20 mg/dobę, nie zaobserwowano specyficznego profilu zdarzeń niepożądanych związanego z wiekiem.^{65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.”>6}

Wpływ płci

Płeć również wywiera istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U kobiet obserwuje się dłuższy średni okres półtrwania leku w fazie eliminacji w porównaniu z mężczyznami (odpowiednio 36,7 i 32,3 godziny). Ponadto, u kobiet stwierdza się zmniejszony klirens olanzapiny (18,9 L/godz.) w porównaniu z mężczyznami (27,3 L/godz.). Pomimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny w zakresie dawek 5-20 mg jest porównywalny zarówno w grupie kobiet (n = 467), jak i mężczyzn (n = 869).⁷

Wpływ palenia tytoniu

Palenie tytoniu stanowi kolejny ważny czynnik modyfikujący farmakokinetykę olanzapiny. U osób niepalących obserwuje się wydłużenie średniego okresu półtrwania leku w fazie eliminacji w porównaniu z osobami palącymi (odpowiednio 38,6 godzin wobec 30,4 godzin). Jednocześnie u osób niepalących stwierdza się zmniejszenie klirensu olanzapiny (18,6 L/godz.) w porównaniu z osobami palącymi (27,7 L/godz.). Zmiany te wynikają prawdopodobnie z indukcji enzymów metabolizujących lek przez składniki dymu tytoniowego.⁸

Podsumowanie wpływu czynników indywidualnych

Analiza danych wskazuje, że klirens osoczowy olanzapiny jest mniejszy u osób w podeszłym wieku w porównaniu z osobami młodszymi, mniejszy u kobiet niż u mężczyzn oraz mniejszy u osób niepalących w porównaniu z palącymi. Niemniej jednak, istotne jest podkreślenie, że zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest stosunkowo niewielki w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą obserwowaną w populacji.⁹

Wpływ przynależności etnicznej

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych z udziałem osób należących do trzech grup etnicznych: rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny. Wyniki te sugerują, że przynależność etniczna nie jest czynnikiem wymagającym modyfikacji dawkowania leku.¹⁰

Wpływ stanów patologicznych na farmakokinetykę olanzapiny

Niewydolność nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, określoną jako klirens kreatyniny poniżej 10 mL/min, nie stwierdzono znamiennych różnic w parametrach farmakokinetycznych olanzapiny w porównaniu z osobami zdrowymi. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił odpowiednio 37,7 godzin u osób z niewydolnością nerek i 32,4 godziny u osób zdrowych, natomiast klirens leku wynosił odpowiednio 21,2 L/godz. i 25,0 L/godz. Te dane sugerują, że u pacjentów z niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania olanzapiny.<sup data-drug="Zolafren" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 11

Niewydolność wątroby

W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (5 osób w stopniu A i 1 osoba w stopniu B według klasyfikacji Child-Pugh) wykazano jedynie niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym w pojedynczej dawce 2,5-7,5 mg. U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego oraz krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby. Należy jednak zwrócić uwagę na fakt, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie kontrolnej (0/3; 0%), co mogło wpłynąć na wyniki badania ze względu na indukujący wpływ palenia tytoniu na enzymy metabolizujące olanzapinę.¹²

Farmakokinetyka olanzapiny u dzieci i młodzieży

Parametry farmakokinetyczne olanzapiny u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są zbliżone do tych obserwowanych u osób dorosłych. Jednakże w badaniach klinicznych stwierdzono, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży w porównaniu z osobami dorosłymi. Ta różnica może wynikać z odmienności demograficznych pomiędzy grupami, w tym mniejszej średniej masy ciała oraz mniejszej liczby osób palących w grupie młodzieży. Oba te czynniki mogą przyczyniać się do większej średniej ekspozycji na olanzapinę obserwowanej u młodzieży.¹³

Tabela parametrów farmakokinetycznych olanzapiny