Właściwości farmakodynamiczne leku Zinnat (250 mg/5 ml, granulat do sporządzania zawiesiny doustnej)

Cefalosporyna drugiej generacji Zinnat (cefuroksym aksetylu) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego (kod ATC: J01DC02). Aktywnym składnikiem preparatu jest cefuroksym, uwalniany z postaci proleku (cefuroksymu aksetylu) w wyniku hydrolizy przez enzymy esterazy. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego antybiotyku cefalosporynowego.¹

Mechanizm działania

Cefuroksym działa poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii. Mechanizm ten opiera się na wiązaniu się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP – penicillin binding proteins), co w konsekwencji prowadzi do przerwania procesu biosyntezy peptydoglikanu. Zaburzenie integralności ściany komórkowej bakterii skutkuje lizą komórki i jej obumarciem. Jest to podstawowy mechanizm bakteriobójczego działania cefuroksymu.²

Mechanizmy oporności

Bakterie mogą rozwijać oporność na cefuroksym poprzez różne mechanizmy, które występują pojedynczo lub w kombinacji:

• Hydroliza enzymatyczna – wytwarzanie beta-laktamaz, w tym beta-laktamaz o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL) oraz enzymów AmpC. U niektórych gatunków tlenowych bakterii Gram-ujemnych enzymy te mogą być indukowane lub podlegać trwałej derepresji.³
• Zmniejszone powinowactwo – modyfikacja białek wiążących penicyliny (PBP), które wykazują obniżone powinowactwo do cefuroksymu.⁴
• Bariera przepuszczalności – nieprzepuszczalność błony zewnętrznej ograniczająca dostęp cefuroksymu do miejsc docelowych (PBP) u bakterii Gram-ujemnych.⁵
• Aktywne usuwanie leku – pompy bakteryjne, które aktywnie usuwają antybiotyk z komórki.⁶

Należy zaznaczyć, że bakterie oporne na inne cefalosporyny do wstrzykiwań wykazują również oporność na cefuroksym. Ponadto, w zależności od mechanizmu oporności, drobnoustroje oporne na penicyliny mogą charakteryzować się zmniejszoną wrażliwością lub całkowitą opornością na cefuroksym.⁷

Stężenia graniczne cefuroksymu aksetylu

Europejska Komisja Testowania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST, wersja 13, obowiązująca od 01 stycznia 2023 r.) określiła następujące wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC – minimum inhibitory concentration) dla cefuroksymu aksetylu:⁸

Przypisy do tabeli stężeń granicznych:⁹

1. Stężenia graniczne cefalosporyn dla Enterobacterales uwzględniają wszystkie klinicznie istotne mechanizmy oporności (w tym ESBL i plazmidowe AmpC). Niektóre szczepy produkujące beta-laktamazy są wrażliwe na cefalosporyny trzeciej i czwartej generacji na podstawie proponowanych wartości granicznych i powinny być raportowane zgodnie z uzyskanym wynikiem. Oznacza to, że zarówno wytwarzanie, jak i brak produkcji ESBL nie wpływa na zakwalifikowanie szczepu do kategorii wrażliwy. Wykrywanie i określanie mechanizmu oporności typu ESBL jest zalecane w kontroli zakażeń ze względów epidemiologicznych dla zdrowia publicznego.
2. Dotyczy tylko niepowikłanych zakażeń dróg moczowych wywołanych przez E. coli, Klebsiella spp. (z wyjątkiem K. aerogenes), Raoultella spp. i P. mirabilis.¹⁰
3. O wrażliwości gronkowców na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na cefoksytynę; wyjątkami są cefiksym, ceftazydym, ceftazydym-awibaktam, ceftibuten i ceftolozan-tazobaktam, dla których nie ustalono wartości granicznych i których nie należy stosować w zakażeniach wywołanych przez gronkowce. Dla środków doustnych należy zapewnić wystarczającą ekspozycję w miejscu zakażenia. Jeżeli w raporcie dla gronkowców wrażliwych na metycylinę podawany jest wynik oznaczenia wrażliwości na cefotaksym i ceftriakson, oba leki należy raportować jako „wrażliwy, zwiększona ekspozycja” (WZE lub I). Niektóre S. aureus oporne na metycylinę są wrażliwe na ceftarolinę i ceftobiprol.¹¹
4. O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na cefalosporyny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.¹²

W=wrażliwe, standardowy sposób dawkowania; I= wrażliwe, zwiększona ekspozycja; O=oporne¹³

Wrażliwość mikrobiologiczna

Należy podkreślić, że częstość nabytej oporności wybranych gatunków drobnoustrojów może różnić się w zależności od lokalizacji geograficznej i czasu. Dlatego istotne jest uzyskiwanie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalna częstość występowania oporności jest taka, że użyteczność cefuroksymu aksetylu jest wątpliwa przynajmniej w niektórych typach zakażeń, wskazane jest konsultowanie się ze specjalistami.¹⁴

Cefuroksym wykazuje działanie in vitro wobec następujących drobnoustrojów:¹⁵

Spektrum przeciwbakteryjne cefuroksymu

Gatunki zwykle wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:¹⁶

• Staphylococcus aureus (wrażliwy na metycylinę)*
• Gronkowce koagulazo-ujemne (wrażliwe na metycylinę)
• Streptococcus pyogenes
• Streptococcus agalactiae

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:¹⁷

• Haemophilus influenzae
• Haemophilus parainfluenzae
• Moraxella catarrhalis

Krętki:¹⁸

• Borrelia burgdorferi

Drobnoustroje, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:¹⁹

• Streptococcus pneumoniae

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:²⁰

• Citrobacter freundii
• Klebsiella aerogenes
• Enterobacter cloacae
• Escherichia coli
• Klebsiella pneumoniae
• Proteus mirabilis
• Proteus spp. (inne niż P. vulgaris)
• Providencia spp.

Bakterie beztlenowe Gram-dodatnie:²¹

• Peptostreptococcus spp.
• Propionibacterium spp.

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:²²

• Fusobacterium spp.
• Bacteroides spp.

Drobnoustroje o oporności naturalnej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:²³

• Enterococcus faecalis
• Enterococcus faecium

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:²⁴

• Acinetobacter spp.
• Campylobacter spp.
• Morganella morganii
• Proteus vulgaris
• Pseudomonas aeruginosa
• Serratia marcescens

Bakterie beztlenowe Gram-ujemne:²⁵

• Bacteroides fragilis

Inne drobnoustroje naturalnie oporne:²⁶

• Chlamydia spp.
• Mycoplasma spp.
• Legionella spp.

*Uwaga: Wszystkie szczepy Staphylococcus aureus oporne na metycylinę wykazują również oporność na cefuroksym.²⁷