Właściwości farmakodynamiczne
Xifaxan 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Xifaxan

Xifaxan zawiera substancję czynną ryfaksyminę (4-dezoksy-4’metylo pirydo (1′,2′-1,2) imidazo (5,4-c) ryfamycynę SV) w formie polimorficznej α. Jest to lek przeciwbakteryjny z grupy farmakoterapeutycznej określanej jako antybiotyki dojelitowe, oznaczony kodem ATC: A07AA11.¹

Mechanizm działania

Ryfaksymina należy do grupy antybiotyków ryfamycynowych, których działanie polega na nieodwracalnym wiązaniu się z podjednostką beta bakteryjnej DNA-zależnej polimerazy RNA. Ten mechanizm prowadzi do zahamowania syntezy bakteryjnego RNA i białek, co skutkuje zahamowaniem wzrostu i namnażania się bakterii.²

Spektrum działania przeciwbakteryjnego

Ryfaksymina charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym większość bakterii Gram-ujemnych i Gram-dodatnich, zarówno tlenowych jak i beztlenowych, które są odpowiedzialne za wywoływanie zakażeń jelitowych. Istotną cechą ryfaksyminy jest jej bardzo niskie wchłanianie z przewodu pokarmowego, dzięki czemu działa ona miejscowo w świetle jelita, nie wykazując skuteczności klinicznej wobec bakterii, które przeniknęły przez błonę śluzową jelita do krwiobiegu czy innych tkanek.³

Badania in vitro wykazały wrażliwość na ryfaksyminę następujących drobnoustrojów:

• Bakterie Gram-ujemne tlenowe: Salmonella spp., Shigella spp., Escherichia coli (włącznie ze szczepami enteropatogennymi), Proteus spp., Campylobacter spp., Pseudomonas spp., Yersinia spp., Enterobacter spp., Klebsiella spp., Helicobacter pylori⁴
• Bakterie Gram-ujemne beztlenowe: Bacteroides spp. (włącznie z Bacteroides fragilis), Fusobacterium nucleatum⁵
• Bakterie Gram-dodatnie tlenowe: Streptococcus spp., Enterococcus spp. (włącznie z Enterococcus faecalis), Staphylococcus spp.⁶
• Bakterie Gram-dodatnie beztlenowe: Clostridium spp. (włącznie z Clostridium difficile i Clostridium perfringens), Peptostreptococcus spp.⁷

Mechanizm powstawania oporności

Oporność na ryfaksyminę rozwija się głównie przez odwracalną jednostopniową mutację chromosomalną w obrębie genu rpoB, który koduje bakteryjną polimerazę RNA. Przypadki wykrycia subpopulacji szczepów opornych wśród bakterii izolowanych od pacjentów z biegunką podróżnych były bardzo rzadkie.⁸

Badania kliniczne nad zmianami w oporności flory jelitowej u pacjentów z biegunką podróżnych nie wykazały pojawienia się szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich (np. Enterococcus) oraz Gram-ujemnych (E. coli) podczas trzydniowej terapii ryfaksyminą.⁹

W badaniach z wielokrotnym podawaniem wysokich dawek ryfaksyminy zdrowym ochotnikom oraz pacjentom z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit udało się wyselekcjonować szczepy oporne, jednak były one niestabilne, nie kolonizowały przewodu pokarmowego i nie zastępowały szczepów wrażliwych. Po zakończeniu terapii szczepy oporne szybko zanikały.¹⁰

Co istotne z klinicznego punktu widzenia, terapia ryfaksyminą biegunki podróżnych u pacjentów będących nosicielami Mycobacterium tuberculosis lub Neisseria meningitidis nie powodowała selekcji szczepów opornych na ryfampicynę, co potwierdzają dane kliniczne i eksperymentalne.¹¹

Wrażliwość bakterii na ryfaksyminę

Ryfaksymina jest antybiotykiem o działaniu bakteriobójczym, który nie wchłania się z przewodu pokarmowego. Dokładne określenie wrażliwości lub oporności bakterii na ryfaksyminę na podstawie badań in vitro jest trudne, ponieważ jest to antybiotyk działający miejscowo w świetle jelita. Obecnie nie ma wystarczających danych, aby określić stężenia graniczne dla badań wrażliwości.¹²

Badania kliniczne potwierdziły skuteczność ryfaksyminy w leczeniu biegunki podróżnych wywołanej przez ETEC (enterotoksynogenne szczepy E. coli) oraz EAEC (enteroagregacyjne szczepy E. coli). Te patogeny są głównymi czynnikami etiologicznymi biegunki podróżnych u osób podróżujących do krajów śródziemnomorskich oraz rejonów tropikalnych i subtropikalnych.¹³

W badaniach in vitro, które oceniały wrażliwość na ryfaksyminę bakterii wywołujących biegunkę podróżnych w czterech różnych regionach świata, analizowano następujące patogeny: ETEC, EAEC, Salmonella spp., Shigella spp., bakterie z rodzaju Vibrio (inne niż V. cholerae), Plesiomonas spp., Aeromonas spp. oraz Campylobacter spp. Minimalne stężenie hamujące MIC₉₀ dla badanych izolatów bakteryjnych wynosiło 32 µg/ml. Takie stężenie może być łatwo osiągnięte w świetle jelita dzięki wysokiemu stężeniu ryfaksyminy w kale.¹⁴

Należy podkreślić, że z powodu bardzo niskiego wchłaniania z przewodu pokarmowego, ryfaksymina nie jest klinicznie skuteczna w eradykacji patogenów, które przeniknęły przez ścianę jelita, nawet jeśli wykazywały one wrażliwość w badaniach in vitro.¹⁵

Stosowanie u dzieci

Skuteczność terapeutyczna, dawkowanie i bezpieczeństwo stosowania ryfaksyminy u dzieci poniżej 12 lat nie zostały ostatecznie ustalone. Dostępna literatura obejmuje 9 badań nad skutecznością preparatu u dzieci, przeprowadzonych na 371 pacjentach pediatrycznych, spośród których 233 otrzymywało ryfaksyminę. Większość uczestników tych badań stanowiły dzieci powyżej 2 roku życia.¹⁶

We wszystkich badaniach wskazaniem była biegunka pochodzenia bakteryjnego (potwierdzona przed, w trakcie lub po zakończeniu terapii). Dane z badań oraz ich metaanaliza wskazują na korzystną tendencję w kierunku wykazania skuteczności ryfaksyminy w określonych sytuacjach klinicznych, szczególnie w przypadku ostrych biegunek (zwłaszcza nawracających lub ulegających nasileniu), które są spowodowane nieinwazyjnymi szczepami bakterii wrażliwymi na ryfaksyminę, takimi jak Escherichia coli.¹⁷

Najczęściej stosowane dawki u dzieci w wieku od 2 do 12 lat, w tych nielicznych jeszcze badaniach z udziałem niewielkiej liczby pacjentów, mieściły się w zakresie 20-30 mg/kg/dobę, podawane w 2-4 dawkach podzielonych na dobę.¹⁸