Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Wamlox

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa produktu leczniczego Wamlox dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych działań niepożądanych zarówno kombinacji amlodypiny z walsartanem, jak i tych substancji stosowanych oddzielnie. Dane te są kluczowe dla oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego zastosowaniem klinicznym.¹

Badania kombinacji amlodypina+walsartan

W badaniach na zwierzętach z zastosowaniem kombinacji amlodypiny i walsartanu zaobserwowano szereg działań niepożądanych, które mogą mieć znaczenie kliniczne. Obserwacje te dotyczyły głównie wpływu na przewód pokarmowy oraz układ moczowy.²

Wpływ na przewód pokarmowy

U samców szczura wykazano histopatologiczne cechy stanu zapalnego warstwy gruczołowej żołądka przy narażeniu na około 1,9-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 2,6-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg). Przy wyższych poziomach narażenia obserwowano owrzodzenia i nadżerki błony śluzowej żołądka, zarówno u samic, jak i u samców. Warto zaznaczyć, że podobne zmiany odnotowano również w grupie otrzymującej sam walsartan, przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym w stosunku do dawki klinicznej 160 mg.³

Wpływ na układ moczowy

Przy narażeniu na 8-13-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 7-8-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg) stwierdzono zwiększoną częstość występowania i nasilenie następujących zmian nerkowych:⁴

• Bazofilia/szkliwienie kanalików nerkowych – zmiana struktury kanalików nerkowych powodująca zaburzenia filtracji
• Rozstrzeń kanalików nerkowych – poszerzenie światła kanalików nerkowych
• Wałeczki nerkowe – złogi białkowe w kanalikach nerkowych
• Śródmiąższowe zapalenie limfocytarne – naciek komórek zapalnych w tkance śródmiąższowej nerek
• Przerost błony śluzowej tętniczek – pogrubienie ściany naczyń krwionośnych w nerkach

Podobne zmiany nerkowe odnotowano również w grupie otrzymującej sam walsartan (przy narażeniu 8,5-11,0-krotnym względem dawki klinicznej walsartanu 160 mg).⁵

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

W badaniach rozwoju zarodka i płodu u szczurów, przy narażeniu na około 12-krotność dawki klinicznej walsartanu (160 mg) i 10-krotność dawki klinicznej amlodypiny (10 mg), zaobserwowano:⁶

• Zwiększoną częstość występowania rozszerzonych moczowodów – nieprawidłowe poszerzenie dróg moczowych płodu
• Zaburzenia rozwoju ośrodków kostnienia mostka – nieprawidłowości w procesie formowania się kości mostka
• Nieskostniałe paliczki kończyn przednich – opóźnienie procesu kostnienia w kończynach przednich

Rozszerzone moczowody zaobserwowano również w grupie otrzymującej sam walsartan (przy narażeniu na 12-krotność dawki klinicznej 160 mg). W badaniu tym stwierdzono jedynie słabe objawy toksyczności u matki, wyrażające się umiarkowanym zmniejszeniem masy ciała. Maksymalna dawka nie wywołująca obserwowalnych zaburzeń rozwojowych wynosiła 3-krotność dawki klinicznej walsartanu i 4-krotność dawki klinicznej amlodypiny (na podstawie AUC).⁷

Dla pojedynczych składników produktu leczniczego Wamlox nie stwierdzono dowodów na działanie mutagenne (zdolność do wywoływania mutacji genetycznych), klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) ani rakotwórcze.⁸

Przedkliniczne dane bezpieczeństwa dla amlodypiny

Wpływ amlodypiny na rozmnażanie

W badaniach wpływu na rozród przeprowadzonych na szczurach i myszach zaobserwowano następujące efekty po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50-krotnie większych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁹

• Opóźnienie daty porodu – wydłużenie okresu ciąży
• Wydłużenie czasu trwania porodu – przedłużony proces porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa – zwiększona śmiertelność noworodków

Wpływ amlodypiny na płodność

Nie stwierdzono wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała). Badanie to przeprowadzono podając lek samcom przez 64 dni i samicom przez 14 dni przed parowaniem.¹⁰

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypiny bezylan w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), przez 30 dni, stwierdzono:¹¹

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH) w osoczu – wpływ na gospodarkę hormonalną
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu – spadek poziomu głównego męskiego hormonu płciowego
• Zmniejszenie gęstości nasienia – obniżenie koncentracji plemników
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd – spadek liczby komórek prekursorowych plemników
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego – redukcja komórek podporowych w kanalikach nasiennych

Badania rakotwórczości amlodypiny

W dwuletnich badaniach, w których szczury i myszy otrzymywały amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego. Największa badana dawka (u myszy zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹²

Badania mutagenności amlodypiny

W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawaną amlodypiną na poziomie genów ani chromosomów.¹³

Przedkliniczne dane bezpieczeństwa dla walsartanu

Dane niekliniczne uzyskane z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi.¹⁴

Wpływ walsartanu na rozród i rozwój

U szczurów dawki toksyczne dla matki (600 mg/kg mc./dobę, około 18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) podawane w końcowym okresie ciąży i podczas laktacji powodowały:¹⁵

• Mniejszy wskaźnik przeżywalności potomstwa – zwiększona śmiertelność młodych osobników
• Mniejszy przyrost masy ciała – opóźniony wzrost młodych
• Opóźnienie rozwoju – szczególnie oddzielenie małżowiny usznej i powstawanie otworu w kanale słuchowym

W obliczeniach przyjęto doustną dawkę walsartanu 320 mg/dobę i pacjenta o masie ciała 60 kg.¹⁶

Wpływ walsartanu na parametry hematologiczne i funkcję nerek

W przedklinicznych badaniach bezpieczeństwa duże dawki walsartanu (od 200 do 600 mg/kg mc., około 6-18-krotnie większe od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) powodowały u szczurów:¹⁷

• Zmniejszenie parametrów czerwonych krwinek:
  • Obniżenie liczby erytrocytów
  • Obniżenie stężenia hemoglobiny
  • Zmniejszenie hematokrytu
• Zmiany w hemodynamice nerek:
  • Nieznaczne zwiększenie stężenia mocznika we krwi
  • Rozrost kanalików nerkowych
  • Bazofilia (u samców)

U małp szerokonosych stosowanie porównywalnych dawek walsartanu powodowało zbliżone zmiany, choć o większym nasileniu, szczególnie w nerkach, gdzie zmiany rozwinęły się w nefropatię, obejmującą również zwiększone stężenie mocznika i kreatyniny we krwi.¹⁸

Przerost komórek aparatu przykłębuszkowego

U obu badanych gatunków zwierząt (szczury i małpy szerokonose) zaobserwowano przerost komórek aparatu przykłębuszkowego. Uznano, że wszystkie obserwowane zmiany były spowodowane farmakologicznym działaniem walsartanu, wywołującym długo utrzymujące się niedociśnienie tętnicze, szczególnie u małp szerokonosych.¹⁹

W przypadku stosowania walsartanu u ludzi w dawkach terapeutycznych wydaje się, że przerost komórek aparatu przykłębuszkowego nie ma znaczenia klinicznego.²⁰