Właściwości farmakodynamiczne leku Wamlox

Wamlox należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako preparaty złożone zawierające antagonistów receptorów angiotensyny II i antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB01). Produkt ten zawiera dwie substancje o działaniu przeciwnadciśnieniowym, których mechanizmy działania wzajemnie się uzupełniają, umożliwiając skuteczną kontrolę ciśnienia krwi u pacjentów z samoistnym nadciśnieniem tętniczym. Amlodypina należy do grupy antagonistów wapnia, natomiast walsartan jest antagonistą receptora angiotensyny II. Skojarzenie tych substancji wykazuje addytywne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie krwi w większym stopniu niż każdy ze składników stosowany w monoterapii.¹

Działanie terapeutyczne skojarzenia amlodypiny z walsartanem

Połączenie amlodypiny i walsartanu powoduje zależne od dawki addytywne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym zakresie dawek terapeutycznych. Przeciwnadciśnieniowe działanie pojedynczej dawki preparatu złożonego utrzymuje się przez pełną dobę (24 godziny).²

Dane z badań klinicznych

Skuteczność leku Wamlox została potwierdzona w szeregu badań klinicznych. W badaniach kontrolowanych placebo wzięło udział ponad 1400 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego niepowikłanym samoistnym nadciśnieniem tętniczym (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥95 i <110 mmHg). Z badań wykluczono pacjentów wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, w tym osoby z niewydolnością serca, cukrzycą typu I lub źle kontrolowaną cukrzycą typu II oraz pacjentów z zawałem mięśnia sercowego lub udarem w ciągu ostatniego roku.³

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu kontrolowanym substancją czynną u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą walsartanu w dawce 160 mg wykazano, że:⁴

• Normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg) osiągnięto u 75% pacjentów leczonych skojarzeniem amlodypina + walsartan w dawce 10 mg + 160 mg
• Normalizację ciśnienia osiągnięto u 62% pacjentów leczonych skojarzeniem amlodypina + walsartan w dawce 5 mg + 160 mg
• W porównaniu, normalizację ciśnienia osiągnięto tylko u 53% pacjentów kontynuujących monoterapię walsartanem w dawce 160 mg
• Dodanie amlodypiny w dawce 10 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 6,0/4,8 mmHg
• Dodanie amlodypiny w dawce 5 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 3,9/2,9 mmHg

W innym wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów niedostatecznie kontrolowanych za pomocą amlodypiny w dawce 10 mg stwierdzono, że:⁵

• Normalizację ciśnienia krwi (najniższe ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej <90 mmHg) osiągnięto u 78% pacjentów leczonych skojarzeniem amlodypina + walsartan w dawce 10 mg + 160 mg
• W porównaniu, normalizację ciśnienia osiągnięto u 67% pacjentów kontynuujących monoterapię amlodypiną w dawce 10 mg
• Dodanie walsartanu w dawce 160 mg powodowało dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o 2,9/2,1 mmHg

W badaniu z udziałem 130 pacjentów z nadciśnieniem o wyższych wartościach wyjściowych (średnie ciśnienie rozkurczowe w pozycji siedzącej ≥110 mmHg i <120 mmHg, wyjściowe ciśnienie krwi 171/113 mmHg) wykazano, że stosowanie skojarzenia amlodypina + walsartan w dawce 5 mg + 160 mg zwiększonej do 10 mg + 160 mg spowodowało obniżenie ciśnienia krwi w pozycji siedzącej o 36/29 mmHg, w porównaniu z obniżeniem o 32/28 mmHg podczas podawania skojarzenia lizynopryl + hydrochlorotiazyd w dawce 10 mg + 12,5 mg, zwiększonej do 20 mg + 12,5 mg.⁶

W dwóch długookresowych badaniach uzupełniających działanie preparatu złożonego zawierającego amlodypinę i walsartan utrzymywało się przez ponad rok. Nagłe odstawienie leku nie powodowało szybkiego wzrostu ciśnienia krwi.⁷

Wiek, płeć, rasa czy współczynnik masy ciała (≥30 kg/m², <30 kg/m²) nie mają wpływu na odpowiedź na leczenie produktem Wamlox.⁸

Produkt złożony zawierający amlodypinę i walsartan nie był badany w populacjach innych niż pacjenci z nadciśnieniem. Należy jednak zauważyć, że walsartan badano u pacjentów po przebytym zawale serca i z niewydolnością serca, natomiast amlodypinę badano u pacjentów z przewlekłą stabilną dusznicą bolesną, dusznicą naczynioskurczową i udokumentowaną angiograficznie chorobą wieńcową.⁹

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina, składnik produktu Wamlox, hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu rozkurczowego na mięśnie gładkie naczyń, co skutkuje zmniejszeniem obwodowego oporu naczyniowego i obniżeniem ciśnienia krwi. Badania doświadczalne sugerują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania pochodnych dihydropirydyny, jak i pochodnych niedihydropirydynowych.¹⁰

Proces kurczenia mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń krwionośnych jest zależny od przemieszczania się zewnątrzkomórkowych jonów wapnia do komórek poprzez specjalne kanały jonowe. Po podaniu dawek terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem, amlodypina powoduje rozszerzenie naczyń krwionośnych, obniżając ciśnienie krwi w pozycji leżącej i stojącej. Obniżeniu ciśnienia podczas długotrwałego podawania nie towarzyszy istotna zmiana częstości skurczów serca ani stężeń katecholamin w osoczu.¹¹

Stężenia amlodypiny w osoczu korelują z jej działaniem zarówno u młodych pacjentów, jak i u osób w podeszłym wieku. U pacjentów z nadciśnieniem i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodowały zmniejszenie nerkowego oporu naczyniowego i zwiększenie współczynnika przesączania kłębuszkowego oraz efektywnego nerkowego przepływu osocza, bez zmiany frakcji przesączania lub występowania białkomoczu.¹²

Pomiary hemodynamiczne czynności serca w spoczynku i podczas wysiłku fizycznego (lub marszu) u pacjentów z prawidłową czynnością komór, leczonych amlodypiną, wykazywały zwykle niewielkie zwiększenie wskaźnika sercowego bez istotnego wpływu na dP/dt lub na ciśnienie końcoworozkurczowe lub objętość wyrzutową lewej komory. W badaniach hemodynamicznych amlodypina podawana w zakresie dawek terapeutycznych zdrowym zwierzętom i ludziom nie wykazywała ujemnego działania inotropowego, nawet po podaniu w skojarzeniu z beta-adrenolitykami.¹³

Amlodypina nie zmienia czynności węzła zatokowo-przedsionkowego ani przewodzenia przedsionkowo-komorowego u zdrowych zwierząt i ludzi. W badaniach klinicznych, w których amlodypinę podawano w skojarzeniu z beta-adrenolitykami pacjentom z nadciśnieniem lub dusznicą bolesną, nie obserwowano działań niepożądanych w badaniach elektrokardiograficznych.¹⁴

Wyniki badania ALLHAT

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu chorobowości i śmiertelności ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial) porównano nowsze metody leczenia: amlodypinę (2,5-10 mg/dobę) lub lizynopryl (10-40 mg/dobę) jako leczenie pierwszego rzutu, z podawaniem diuretyku tiazydowego – chlorotalidonu (12,5-25 mg/dobę) u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem.¹⁵

Do badania włączono 33 357 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z nadciśnieniem tętniczym, których obserwowano przez średnio 4,9 roku. Pacjenci mieli co najmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka choroby wieńcowej serca, w tym: przebyty zawał mięśnia sercowego lub udar (>6 miesięcy przed włączeniem do badania), udokumentowaną inną chorobę sercowo-naczyniową o podłożu miażdżycowym (łącznie 51,5%), cukrzycę typu II (36,1%), stężenie cholesterolu HDL <35 mg/dl lub <0,906 mmol/l (11,6%), przerost lewej komory serca rozpoznany w EKG lub echokardiografii (20,9%), czynne palenie tytoniu (21,9%).¹⁶

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obejmował chorobę wieńcową zakończoną zgonem lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Nie stwierdzono istotnej różnicy w odniesieniu do tego punktu końcowego pomiędzy leczeniem amlodypiną a leczeniem chlorotalidonem: współczynnik ryzyka (RR) 0,98, 95% CI (0,90-1,07), p=0,65. Wśród drugorzędowych punktów końcowych częstość występowania niewydolności serca (element złożonego sercowo-naczyniowego punktu końcowego) była istotnie większa w grupie amlodypiny w porównaniu z grupą chlorotalidonu (10,2% w porównaniu z 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52], p<0,001). Nie odnotowano jednak istotnej różnicy w śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny pomiędzy leczeniem amlodypiną a terapią chlorotalidonem: RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02], p=0,20.¹⁷

Mechanizm działania walsartanu

Walsartan jest czynnym po podaniu doustnym, silnym i swoistym antagonistą receptora angiotensyny II, działającym wybiórczo na podtyp receptora AT₁, odpowiedzialny za znane działania angiotensyny II. Zwiększone stężenie angiotensyny II w osoczu wynikające z zablokowania receptora AT₁ przez walsartan może stymulować niezablokowany receptor AT₂, co prawdopodobnie równoważy wpływ na receptor AT₁. Walsartan nie wykazuje żadnej cząstkowej aktywności agonistycznej względem receptora AT₁ i ma znacznie (około 20 000-krotnie) większe powinowactwo do receptora AT₁ niż do receptora AT₂.¹⁸

Walsartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (ACE, znanej również jako kininaza II), która przekształca angiotensynę I w angiotensynę II i powoduje rozpad bradykininy. Ponieważ lek nie wpływa na ACE i nie oddziałuje na stężenie bradykininy i substancji P, antagoniści receptora angiotensyny II, tacy jak walsartan, rzadziej powodują kaszel niż inhibitory ACE. W badaniach klinicznych porównujących walsartan z inhibitorem ACE, częstość występowania suchego kaszlu była istotnie mniejsza (p<0,05) u pacjentów leczonych walsartanem (2,6%) niż u osób otrzymujących inhibitor ACE (7,9%).¹⁹

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z suchym kaszlem podczas leczenia inhibitorem ACE w wywiadzie, kaszel wystąpił u 19,5% badanych otrzymujących walsartan i 19,0% pacjentów otrzymujących tiazydowy lek moczopędny, w porównaniu z 68,5% pacjentów leczonych inhibitorem ACE (p<0,05). Walsartan nie łączy się ani nie blokuje receptorów innych hormonów ani kanałów jonowych istotnych dla regulacji układu krążenia.²⁰

Podanie walsartanu pacjentom z nadciśnieniem powoduje obniżenie ciśnienia krwi bez wpływu na częstość tętna. U większości pacjentów po podaniu pojedynczej dawki doustnej, początek działania przeciwnadciśnieniowego występuje w ciągu 2 godzin, a maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest w ciągu 4-6 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się przez 24 godziny po podaniu.²¹

Podczas wielokrotnego podawania walsartanu, maksymalne obniżenie ciśnienia krwi dla jakiejkolwiek dawki osiągane jest zazwyczaj w ciągu 2-4 tygodni i utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia. Nagłe odstawienie walsartanu nie jest związane z wystąpieniem nadciśnienia z „odbicia” ani innymi niepożądanymi skutkami klinicznymi.²²

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA)

W dwóch dużych randomizowanych, kontrolowanych badaniach klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) oceniano jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²³

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego lub chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie, lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁴

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁵

Dlatego u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym poważne zdarzenia takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek, występowały częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.²⁷