Właściwości farmakokinetyczne
Vimetso 50 mg + 850 mg

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Vimetso zawiera dwie substancje czynne: wildagliptynę i metforminę chlorowodorek, dostępne w dawkach 50 mg + 850 mg oraz 50 mg + 1000 mg w postaci tabletek powlekanych. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji obu substancji, zarówno jako składników preparatu złożonego, jak i osobnych związków farmakologicznych.¹

Farmakokinetyka produktu złożonego

Biorównoważność i wpływ pokarmu

Wykazano pełną biorównoważność między produktem złożonym zawierającym wildagliptynę i metforminę we wszystkich trzech dostępnych dawkach (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem osobnych tabletek obu substancji w analogicznych dawkach.²

Obecność pokarmu nie wpływa na zakres i tempo wchłaniania wildagliptyny z produktu złożonego. Natomiast w przypadku metforminy obserwuje się zmniejszenie wchłaniania, gdy produkt jest podawany z pokarmem. Dla dawki 50 mg + 1000 mg stwierdza się zmniejszenie wartości maksymalnego stężenia leku w osoczu (Cmax) o 26%, pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o 7% oraz opóźnienie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) z 2,0 do 4,0 godzin.³

Farmakokinetyka wildagliptyny

Wchłanianie wildagliptyny

Wildagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, z maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) występującym po około 1,7 godziny. Spożycie pokarmu opóźnia osiągnięcie maksymalnego stężenia w osoczu do 2,5 godziny, jednak nie wpływa istotnie na całkowitą ekspozycję na lek (AUC). Obecność pokarmu powoduje zmniejszenie wartości Cmax o 19% w porównaniu do podania na czczo, jednak zmiany te nie mają znaczenia klinicznego, dlatego wildagliptynę można przyjmować niezależnie od posiłków.⁴

Całkowita biodostępność wildagliptyny wynosi 85%, co świadczy o wysokim poziomie wchłaniania substancji po podaniu doustnym.⁵

Dystrybucja wildagliptyny

Wildagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (zaledwie 9,3%) i jest równomiernie rozmieszczana pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi. Średnia objętość dystrybucji leku w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na dystrybucję poza układ naczyniowy.⁶

Metabolizm wildagliptyny

Metabolizm stanowi główną drogę eliminacji wildagliptyny u ludzi, obejmując około 69% podanej dawki. Główny metabolit (LAY 151), powstający w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej, jest farmakologicznie nieaktywny i stanowi 57% dawki. Kolejnym metabolitem jest produkt hydrolizy amidu, stanowiący 4% dawki.⁷

Badania na szczurach z niedoborem DPP-4 wykazały, że peptydaza dipeptydylowa IV (DPP-4) częściowo uczestniczy w hydrolizie wildagliptyny. Wildagliptyna nie jest metabolizowana w znaczącym stopniu przez enzymy cytochromu P450 (CYP 450), co wskazuje, że jej klirens metaboliczny nie powinien zależeć od jednocześnie stosowanych leków będących inhibitorami lub induktorami tych enzymów.⁸

Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, co oznacza niskie prawdopodobieństwo wpływu na klirens metaboliczny innych leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4/5.⁹

Eliminacja wildagliptyny

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem węgla [14C], około 85% dawki jest wydalane z moczem, a 15% z kałem. Po podaniu doustnym 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej.¹⁰

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wynosi 41 l/h, a klirens nerkowy 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi około 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym około 3 godziny.¹¹

Liniowość farmakokinetyki wildagliptyny

Wartości maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do dawki w zakresie dawek terapeutycznych, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki wildagliptyny.¹²

Charakterystyka w szczególnych grupach pacjentów – wildagliptyna

W przypadku wildagliptyny specyficzne grupy pacjentów wykazują następujące różnice farmakokinetyczne:

• Płeć: Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie jest zależne od płci.¹³
• Wiek: U osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) obserwowano zwiększenie całkowitego AUC wildagliptyny (przy dawce 100 mg na dobę) o 32% oraz maksymalnego stężenia w osoczu o 18% w porównaniu do osób młodych (18-40 lat). Zmiany te nie są jednak uważane za klinicznie istotne. Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹⁴
• Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (według skali Child-Pugh A-C) nie występują klinicznie istotne zmiany w ekspozycji na wildagliptynę (maksymalnie ~30%).¹⁵
• Zaburzenia czynności nerek: U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) całkowity wpływ wildagliptyny na organizm zwiększa się (Cmax o 8-66%; AUC o 32-134%), a całkowity klirens ogólnoustrojowy jest mniejszy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁶
• Grupy etniczne: Ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znaczącego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁷

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest po około 2,5 godziny. Bezwzględna biodostępność metforminy z tabletki 500 mg u osób zdrowych wynosi około 50-60%. Frakcja niewchłonięta, znajdywana w kale po podaniu doustnym, stanowi 20-30% dawki.¹⁸

Wchłanianie metforminy charakteryzuje się wysycalnością i niepełnością, co powoduje nieliniowy charakter jej farmakokinetyki. Przy stosowaniu standardowych dawek i schematów dawkowania, stężenia metforminy w osoczu w stanie stacjonarnym osiągane są w ciągu 24-48 godzin i zazwyczaj nie przekraczają 1 µg/ml. W kontrolowanych badaniach klinicznych, nawet po podaniu maksymalnych dawek, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 4 µg/ml.¹⁹

Spożycie pokarmu wpływa na wchłanianie metforminy, powodując jego opóźnienie i zmniejszenie. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano:

• zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) o 40%
• zmniejszenie AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu o 35 minut

Znaczenie kliniczne tych zmian nie zostało ustalone.²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina w znikomym stopniu wiąże się z białkami osocza, natomiast przenika do erytrocytów. Średnie wartości objętości dystrybucji (Vd) metforminy wahają się w szerokim zakresie od 63 do 276 litrów, co wskazuje na różny stopień dystrybucji leku w organizmie.²¹

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie zidentyfikowano żadnych metabolitów metforminy, co oznacza, że nie ulega ona procesom przemian metabolicznych w organizmie.²²

Eliminacja metforminy

Metformina jest wydalana głównie na drodze wydzielania nerkowego. Klirens nerkowy metforminy przekracza 400 ml/min, co wskazuje na eliminację leku zarówno poprzez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny.²³

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek klirens nerkowy metforminy jest zmniejszony proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania leku i zwiększenia jego stężenia w osoczu.²⁴