Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Badania przedkliniczne produktu leczniczego Vimetso, zawierającego połączenie wildagliptyny i metforminy chlorowodorku, stanowią istotny element oceny bezpieczeństwa tego preparatu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące badań toksykologicznych, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na reprodukcję dla poszczególnych substancji czynnych oraz ich połączenia.¹

Badania połączenia substancji czynnych

Przeprowadzono badania na zwierzętach trwające do 13 tygodni, oceniające bezpieczeństwo stosowania połączenia wildagliptyny i metforminy. Wyniki tych badań nie wykazały nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu leczniczego złożonego w porównaniu do profilu bezpieczeństwa każdej z substancji stosowanej oddzielnie.²

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania wildagliptyny

Toksyczność narządowa

W badaniach przedklinicznych wildagliptyny zaobserwowano kilka istotnych działań niepożądanych w zależności od gatunku zwierząt doświadczalnych:³

• U psów obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie (NOAEL) wynosiła 15 mg/kg mc., co stanowi 7-krotność całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi na podstawie wartości Cmax.⁴
• U szczurów i myszy odnotowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca niekorzystnego działania wynosiła 25 mg/kg mc. (5-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm u ludzi na podstawie wartości AUC), natomiast u myszy – 750 mg/kg mc. (142-krotność całkowitego wpływu na organizm u ludzi).⁵
• U psów zaobserwowano również objawy ze strony przewodu pokarmowego, w tym miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a przy większych dawkach obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁶
• U małp cynomolgus w 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg mc./dobę. Zmiany te były zlokalizowane głównie na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie). Przy dawce 5 mg/kg mc./dobę (ekspozycja na poziomie zbliżonym do AUC u ludzi po dawce 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki skórne, które ustępowały mimo kontynuacji leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych. Przy dawkach ≥ 20 mg/kg mc./dobę (około 3-krotność AUC u ludzi po dawce 100 mg) odnotowano łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie wraz z odpowiadającymi im zmianami histopatologicznymi. Zmiany martwicze ogona obserwowano przy dawkach ≥ 80 mg/kg mc./dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg mc./dobę.⁷

Genotoksyczność

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁸

Wpływ na rozród i rozwój

Przeprowadzono szereg badań oceniających wpływ wildagliptyny na płodność i rozwój zarodkowy:

• Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka u szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowanych wildagliptyną.⁹
• W badaniach toksycznego działania na zarodek i płód u szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg mc. (10-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm u ludzi).¹⁰
• U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie w przypadku ciężkich działań toksycznych u matki. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg mc. (9-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm u ludzi).¹¹
• W badaniu rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzonym na szczurach, toksyczne działanie obejmujące przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1 obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu w dawce ≥ 150 mg/kg mc.¹²

Rakotwórczość

Dla oceny potencjału rakotwórczego wildagliptyny przeprowadzono długoterminowe badania na gryzoniach:

• W dwuletnim badaniu rakotwórczości na szczurach, którym podawano dawki doustne do 900 mg/kg mc. (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki), nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów związanego ze stosowaniem wildagliptyny.¹³
• W innym dwuletnim badaniu rakotwórczości na myszach, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg mc., obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg mc. (59-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm u ludzi) i 100 mg/kg mc. (16-krotność całkowitego wpływu produktu na organizm u ludzi).¹⁴

Warto podkreślić, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie jest uznawana za istotne ryzyko dla ludzi. Podstawą takiej oceny jest brak działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowanie guzów tylko u jednego gatunku oraz duża ekspozycja na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹⁵

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania metforminy

Dane niekliniczne dla metforminy, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka.¹⁶