Właściwości farmakokinetyczne leku Uroflow

Tolterodyna, substancja czynna zawarta w preparacie Uroflow, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które warunkują jej działanie terapeutyczne oraz sposób dawkowania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych tolterodyny wodorowinianu, z uwzględnieniem różnic w populacjach oraz szczególnych grupach pacjentów.¹

Podstawowe parametry farmakokinetyczne

Tolterodyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Zarówno tolterodyna, jak i jej aktywny metabolit 5-hydroksymetylowy osiągają maksymalne stężenie w surowicy krwi w czasie 1-3 godzin po podaniu. Okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci tabletek różni się w zależności od profilu metabolicznego pacjenta – wynosi 2-3 godziny u osób z nasilonym metabolizmem oraz około 10 godzin u osób z wolnym metabolizmem (pozbawionych enzymu CYP2D6). Stan stacjonarny stężenia leku osiągany jest stosunkowo szybko, w ciągu 2 dni po rozpoczęciu podawania tabletek.²

Wpływ pokarmu na parametry farmakokinetyczne tolterodyny zależy od profilu metabolicznego pacjenta. U osób z nasilonym metabolizmem pokarm nie wpływa na całkowitą ekspozycję niezwiązanej tolterodyny i jej aktywnego 5-hydroksymetylowego metabolitu, jakkolwiek stężenie samej tolterodyny zwiększa się, gdy jest przyjmowana z pokarmem. U osób z wolnym metabolizmem nie należy oczekiwać klinicznie istotnych zmian związanych z przyjmowaniem leku podczas posiłku.³

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega intensywnemu efektowi pierwszego przejścia w wątrobie. Proces ten jest katalizowany przez enzym CYP2D6, co prowadzi do powstania pochodnej 5-hydroksymetylowej, która stanowi główny metabolit o równoważnej sile działania farmakologicznego do związku macierzystego. Bezwzględna dostępność biologiczna tolterodyny jest silnie uzależniona od profilu metabolicznego pacjenta i wynosi 17% u osób z nasilonym metabolizmem (stanowiących większość populacji) oraz 65% u osób ze słabym metabolizmem (pozbawionych aktywności enzymu CYP2D6).⁴

Dystrybucja

Tolterodyna i jej metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się w osoczu głównie z orosomukoidem. Frakcje niezwiązane (wolne) tolterodyny i jej metabolitu stanowią odpowiednio 3,7% i 36%. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 l, co wskazuje na jej dobrą penetrację do tkanek.⁵

Metabolizm

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Główny szlak metaboliczny jest zależny od enzymu polimorficznego CYP2D6 i prowadzi do utworzenia metabolitu 5-hydroksymetylowego. Dalsze przemiany metaboliczne prowadzą do powstania kwasu 5-karboksylowego i N-dealkilowanych metabolitów kwasu 5-karboksylowego, które stanowią odpowiednio 51% i 29% metabolitów wydalanych w moczu.⁶

Warto podkreślić, że około 7% populacji charakteryzuje się brakiem aktywności enzymu CYP2D6. U tych osób (określanych jako osoby ze słabym metabolizmem) głównym szlakiem metabolicznym jest dealkilacja przez CYP3A4 do tolterodyny N-dealkilowanej, która nie wykazuje działania klinicznego. Pozostała część populacji określana jest jako osoby z nasilonym metabolizmem.⁷

Klirens ogólnoustrojowy tolterodyny u osób z nasilonym metabolizmem wynosi około 30 l/h. U osób ze słabym metabolizmem zredukowany klirens prowadzi do znacznego zwiększenia stężenia tolterodyny w surowicy krwi (około 7-krotnie), przy jednoczesnym nieistotnym stężeniu metabolitu 5-hydroksylmetylowego.⁸

Szczególnie istotny jest fakt, że metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie aktywny i ma taką samą siłę działania jak tolterodyna. Z uwagi na różnice we właściwościach wiązania się z białkami osocza pomiędzy tolterodyną a jej metabolitem 5-hydroksymetylowym, całkowity wpływ (AUC) niezwiązanej tolterodyny na organizm u osób ze słabym metabolizmem jest podobny do całkowitego wpływu na organizm niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego u pacjentów z aktywnym CYP2D6 przy identycznym schemacie dawkowania. To sprawia, że bezpieczeństwo stosowania, tolerancja i odpowiedź kliniczna są podobne, niezależnie od fenotypu metabolicznego pacjenta.⁹

Eliminacja

Badania z użyciem znakowanej izotopowo [14C]-tolterodyny wskazują, że eliminacja leku zachodzi głównie drogą nerkową – około 77% dawki jest wydalane w moczu, natomiast 17% w kale. Zaledwie niewielka część dawki jest wydalana w postaci niezmienionej (mniej niż 1%), a około 4% jako metabolit 5-hydroksymetylowy. Dominującymi metabolitami wydalanym w moczu są: metabolit karboksylowany (51%) oraz jego dealkilowany metabolit (29%).¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tolterodyny ma przebieg liniowy w zakresie dawek leczniczych, co oznacza, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku we krwi.¹¹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest około 2-krotnie większy w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Należy to uwzględnić podczas ustalania dawkowania leku w tej grupie pacjentów.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny GFR ≤30 ml/min) średni całkowity wpływ niezwiązanej tolterodyny i jej metabolitu 5-hydroksymetylowego na organizm jest 2-krotnie większy niż u osób z prawidłową funkcją nerek. Ponadto, u tych pacjentów stężenia innych metabolitów w osoczu były znacznie (do 12-krotnie) większe. Znaczenie kliniczne zwiększonego całkowitego wpływu tych metabolitów na organizm nie zostało w pełni poznane.¹³

Należy zaznaczyć, że brak jest szczegółowych danych dotyczących farmakokinetyki tolterodyny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Dzieci i młodzież

Całkowity wpływ czynnej cząsteczki (tolterodyny wraz z aktywnym metabolitem) na organizm w przeliczeniu na mg dawki jest podobny u dorosłych i młodzieży. Natomiast u dzieci w wieku 5-10 lat średni całkowity wpływ czynnej cząsteczki na organizm w przeliczeniu na mg dawki jest około 2-krotnie większy niż u dorosłych. Ma to istotne znaczenie przy ustalaniu dawkowania leku w tej grupie wiekowej.¹⁵