Właściwości farmakodynamiczne tolterodyny

Tolterodyna wodorowinian, substancja czynna preparatu Uroflow dostępnego w dawkach 1 mg i 2 mg w postaci tabletek powlekanych, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne leki urologiczne, w tym leki spazmolityczne (kod ATC: G04BD07). Lek ten wykazuje specyficzne działanie na układ moczowy, co czyni go wartościową opcją terapeutyczną w leczeniu zaburzeń związanych z czynnością pęcherza moczowego.¹

Mechanizm działania

Tolterodyna działa jako kompetycyjny antagonista receptora muskarynowego o wysokiej swoistości. W warunkach in vivo wykazuje większą selektywność działania wobec pęcherza moczowego niż w stosunku do gruczołów ślinowych. Warto podkreślić, że jeden z metabolitów tolterodyny (pochodna 5-hydroksymetylowa) charakteryzuje się zbliżonym profilem farmakologicznym do związku macierzystego. U osób z nasilonym metabolizmem metabolit ten ma istotny udział w efekcie terapeutycznym leku.²

Obserwacje kliniczne wskazują, że efektów leczniczych można spodziewać się już po 4 tygodniach stosowania leku, a pełny efekt terapeutyczny rozwija się po 12 tygodniach terapii.³

Wyniki skuteczności klinicznej

Skuteczność terapeutyczna tolterodyny została potwierdzona w badaniach klinicznych. Poniższa tabela przedstawia wyniki leczenia tolterodyną w dawce 2 mg dwa razy na dobę po 4 i 12 tygodniach w porównaniu z placebo, uwzględniając zmiany bezwzględne i względne w stosunku do wartości wyjściowych:⁴

Wpływ na różne postacie parcia naglącego

Efektywność tolterodyny oceniano również u pacjentów, którzy przed rozpoczęciem terapii przeszli badanie urodynamiczne. Na podstawie wyników tego badania pacjentów przydzielano do dwóch grup: z urodynamicznie dodatnią postacią parcia naglącego (postać ruchowa) lub z urodynamicznie ujemną postacią parcia naglącego (postać czuciowa). W każdej z tych grup pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo. Przeprowadzone badanie nie dostarczyło jednak przekonujących dowodów na przewagę tolterodyny nad placebo u pacjentów z postacią czuciową parcia naglącego na mocz.⁵

Wpływ na parametry elektrokardiograficzne

W ramach oceny bezpieczeństwa farmakoterapii przeprowadzono analizę wpływu tolterodyny na odstęp QT w elektrokardiogramie. Badania przeprowadzono na podstawie zapisów EKG od ponad 600 leczonych pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku oraz pacjentów z wcześniej istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi. Analiza wykazała, że zmiany odstępu QT nie różniły się istotnie statystycznie pomiędzy grupą otrzymującą tolterodynę a grupą otrzymującą placebo.⁶

Szczegółową ocenę wpływu tolterodyny na wydłużenie odstępu QT przeprowadzono dodatkowo w badaniu obejmującym 48 zdrowych ochotników obojga płci w wieku od 18 do 55 lat. Uczestnicy otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę oraz 4 mg dwa razy na dobę. Wyniki (skorygowane metodą Fridericia) uzyskane przy maksymalnym stężeniu tolterodyny (po 1 godzinie) wykazały wydłużenie odstępu QT średnio o:⁷

• 5,0 ms dla tolterodyny w dawce 2 mg dwa razy na dobę
• 11,8 ms dla tolterodyny w dawce 4 mg dwa razy na dobę
• 19,3 ms dla moksyfloksacyny (w dawce 400 mg), która została zastosowana jako substancja do aktywnej kontroli wewnętrznej

Na podstawie modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznego oszacowano, że u osób z wolnym metabolizmem (z niedoborem enzymu CYP2D6) przyjmujących tolterodynę w dawce 2 mg dwa razy na dobę, wydłużenie odstępu QT jest porównywalne do wartości obserwowanych u osób z nasilonym metabolizmem, które otrzymywały tolterodynę w dawce 4 mg dwa razy na dobę. Co istotne, tolterodyna w żadnej z badanych dawek nie powodowała wydłużenia odstępu QTcF powyżej progowej wartości 500 ms ani o więcej niż 60 ms względem wartości wyjściowej u żadnego z uczestników badania, niezależnie od jego profilu metabolicznego.⁸

Należy zaznaczyć, że dawka 4 mg tolterodyny stosowana dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnie większemu stężeniu maksymalnemu (Cmax) niż to, które jest osiągane podczas stosowania najwyższej dawki terapeutycznej tolterodyny w postaci tabletek.⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Badania kliniczne nie wykazały skuteczności tolterodyny w populacji pediatrycznej. Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo, z podwójnie ślepą próbą badania fazy III, trwające 12 tygodni, oceniające efekty stosowania tolterodyny w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży. W badaniach uczestniczyło łącznie 710 pacjentów pediatrycznych w wieku 5-10 lat, z których 486 otrzymywało tolterodynę, a 224 placebo. Wszyscy pacjenci cierpieli na częste oddawanie moczu i nietrzymanie moczu z parcia naglącego. W żadnym z przeprowadzonych badań nie zaobserwowano istotnej statystycznie różnicy między grupą otrzymującą tolterodynę a grupą otrzymującą placebo w odniesieniu do zmiany wartości wyjściowej ogólnej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień.¹⁰