Wprowadzenie do działań niepożądanych metotreksatu

Metotreksat, jako substancja czynna leku Trexan Neo (dostępnego w dawkach 2,5 mg i 10 mg), charakteryzuje się szerokim spektrum działań niepożądanych, których częstość występowania i nasilenie zależą od wielkości dawki, częstości dawkowania, drogi podawania oraz czasu ekspozycji organizmu na lek. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci poddawani terapii przeciwnowotworowej, gdzie dominującymi efektami toksycznymi, ograniczającymi wielkość dawki, są supresja szpiku kostnego oraz zapalenie błon śluzowych¹.

Dynamika rozwoju objawów niepożądanych jest charakterystyczna – zapalenie błon śluzowych pojawia się zazwyczaj po 3-7 dniach od zastosowania metotreksatu, podczas gdy leukopenia i trombocytopenia rozwijają się kilka dni później. U pacjentów z prawidłowymi mechanizmami eliminacji leku, objawy te zwykle ustępują w ciągu 14-28 dni².

Najcięższe działania niepożądane

Do najpoważniejszych działań niepożądanych metotreksatu należą:³

• Supresja szpiku kostnego – prowadząca do zaburzeń krwiotworzenia
• Toksyczny wpływ na płuca – manifestujący się jako śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych
• Hepatotoksyczność – potencjalnie prowadząca do marskości i niewydolności wątroby
• Nefrotoksyczność – mogąca skutkować niewydolnością nerek
• Neurotoksyczność – objawiająca się zaburzeniami funkcji ośrodkowego układu nerwowego
• Incydenty zakrzepowo-zatorowe – związane z zaburzeniami naczyniowymi
• Wstrząs anafilaktyczny – jako najcięższa manifestacja reakcji nadwrażliwości
• Zespół Stevensa-Johnsona – ciężka reakcja skórna zagrażająca życiu

Najczęstsze działania niepożądane

Bardzo często (występujące u ≥1/10 pacjentów) obserwuje się:⁴

• Zaburzenia żołądka i jelit – zapalenie jamy ustnej, niestrawność, ból brzucha, nudności, brak łaknienia
• Nieprawidłowe wyniki badań wątrobowych – podwyższone poziomy AlAT, AspAT, bilirubiny i fosfatazy zasadowej

Często (występujące u ≥1/100 do <1/10 pacjentów) obserwuje się:⁵

• Zaburzenia hematologiczne – leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia
• Zaburzenia neurologiczne – ból głowy, zmęczenie, senność
• Zaburzenia płucne – zapalenie płuc, śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych z towarzyszącą eozynofilią
• Zaburzenia błon śluzowych – owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, biegunka
• Zaburzenia skórne – wysypka, rumień, świąd

Szczególnie ważne jest monitorowanie pacjentów przez lekarza prowadzącego, ponieważ ciężkie działania niepożądane mogą wystąpić nawet przy stosowaniu małych dawek leku⁶.

Szczegółowe działania niepożądane według układów i narządów

Zaburzenia krwi i układu chłonnego

Metotreksat wywiera silny wpływ na układ krwiotwórczy, co może objawiać się jako:⁷

• Leukopenia (bardzo często) – obniżenie liczby białych krwinek, zwiększające ryzyko infekcji
• Małopłytkowość (bardzo często) – obniżenie liczby płytek krwi, zwiększające ryzyko krwawień
• Niedokrwistość (bardzo często) – obniżenie liczby czerwonych krwinek, prowadzące do osłabienia
• Depresja szpiku kostnego (często) – ogólne zahamowanie funkcji szpiku kostnego
• Pancytopenia (często) – jednoczesne obniżenie liczby wszystkich rodzajów komórek krwi
• Agranulocytoza (rzadko) – drastyczne zmniejszenie liczby granulocytów
• Niedokrwistość megaloblastyczna (rzadko) – związana z zaburzeniem dojrzewania krwinek
• Niedokrwistość aplastyczna (rzadko) – zagrażające życiu zahamowanie produkcji krwinek

Rzadziej obserwuje się hipogammaglobulinemię, zaburzenia limfoproliferacyjne, neutropenię, powiększenie węzłów chłonnych oraz eozynofilię⁸.

Zaburzenia układu oddechowego

Toksyczność płucna metotreksatu może manifestować się jako:⁹

• Śródmiąższowe zapalenie pęcherzyków płucnych/zapalenie płuc (często) – potencjalnie śmiertelne
• Włóknienie śródmiąższowe (często) – prowadzące do trwałego upośledzenia funkcji płuc
• Porażenie oddychania (często) – ciężkie zaburzenie funkcji oddechowej
• Duszność (często) – odczucie trudności w oddychaniu
• Zapalenie gardła (często) – objawiające się bólem i dysfagią
• Astma oskrzelowa (niezbyt często) – skurcz oskrzeli z napadami duszności
• Przewlekła obturacyjna choroba płuc (niezbyt często) – postępujące ograniczenie przepływu powietrza
• Zapalenie opłucnej (niezbyt często) – z możliwym wysiękiem w opłucnej

Bardzo rzadko raportowano krwawienie pęcherzykowe¹⁰.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych

Hepatotoksyczność metotreksatu może objawiać się jako:¹¹

• Zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i stężenia bilirubiny (bardzo często)
• Zwiększenie aktywności aminotransferaz (bardzo często) – AlAT i AspAT
• Marskość wątroby (niezbyt często) – nieodwracalne uszkodzenie struktury wątroby
• Włóknienie wątroby (niezbyt często) – rozrost tkanki łącznej w wątrobie
• Zwyrodnienie tłuszczowe wątroby (niezbyt często) – nadmierne gromadzenie lipidów w hepatocytach
• Zmniejszenie stężenia albumin (niezbyt często) – wpływające na funkcje transportowe krwi
• Ostre zapalenie wątroby (rzadko) – nagłe uszkodzenie hepatocytów
• Niewydolność wątroby (rzadko) – stan zagrażający życiu

Zaburzenia żołądka i jelit

Metotreksat często wywołuje działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego:¹²

• Zapalenie jamy ustnej (bardzo często) – z bolesnymi zmianami na błonie śluzowej
• Jadłowstręt (bardzo często) – brak apetytu prowadzący do utraty masy ciała
• Nudności i wymioty (bardzo często) – znacząco obniżające jakość życia
• Niestrawność (bardzo często) – dyskomfort po posiłkach
• Ból brzucha (często) – różnego charakteru i lokalizacji
• Owrzodzenia jamy ustnej (często) – bolesne zmiany ograniczające przyjmowanie pokarmów
• Biegunka (często) – prowadząca do odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych
• Owrzodzenia w przewodzie pokarmowym (często) – z możliwym krwawieniem

Ciężkie żołądkowo-jelitowe działania niepożądane często wymagają zmniejszenia dawkowania. Wrzodziejące zapalenie jamy ustnej i biegunka stanowią wskazanie do przerwania leczenia metotreksatem ze względu na ryzyko wrzodziejącego zapalenia jelit i śmiertelnej perforacji jelit¹³.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Metotreksat może wywoływać szereg reakcji skórnych:¹⁴

• Wysypki rumieniowate (często) – zaczerwienienie skóry z towarzyszącą wysypką
• Świąd (często) – uporczywe uczucie swędzenia skóry
• Łysienie (często) – przerzedzenie lub całkowita utrata włosów
• Alergiczne zapalenie naczyń (często) – objaw nadwrażliwości
• Zespół Stevensa-Johnsona (rzadko) – ciężka reakcja skórna zagrażająca życiu
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (rzadko) – najcięższa postać reakcji skórnej
• Nadwrażliwość na światło (niezbyt często) – zwiększona reakcja skóry na ekspozycję słoneczną
• Rumień wielopostaciowy (niezbyt często) – charakterystyczne zmiany skórne „tarcze strzelnicze”

Zmiany łuszczycowe mogą ulec nasileniu podczas jednoczesnego narażenia na metotreksat i promieniowanie ultrafioletowe¹⁵.

Zaburzenia nerek i dróg moczowych

Nefrotoksyczność metotreksatu może objawiać się jako:¹⁶

• Trudności w oddawaniu moczu (niezbyt często) – zaburzenia mikcji
• Owrzodzenie pęcherza (rzadko) – mogące przebiegać z krwiomoczem
• Niewydolność nerek (rzadko) – upośledzona filtracja kłębuszkowa
• Nefropatia (rzadko) – strukturalne uszkodzenie nerek
• Skąpomocz lub bezmocz (rzadko) – ograniczenie lub brak produkcji moczu
• Zaburzenia elektrolitowe (rzadko) – zaburzona równowaga jonowa
• Zapalenie pęcherza moczowego (częstość nieznana) – z dyzurią i krwiomoczem
• Białkomocz (częstość nieznana) – wydalanie białka z moczem

Zaburzenia układu nerwowego

Neurotoksyczność metotreksatu może manifestować się jako:¹⁷

• Ból głowy (często) – różnego nasilenia i lokalizacji
• Zawroty głowy (często) – zaburzenia równowagi i orientacji przestrzennej
• Zmęczenie i senność (często) – obniżenie sprawności psychofizycznej
• Drgawki (rzadko) – napady drgawkowe różnego typu
• Niedowład połowiczy (rzadko) – osłabienie połowy ciała
• Porażenie (rzadko) – całkowity brak możliwości ruchu
• Obrzęk mózgu (rzadko) – zagrażające życiu zwiększenie ciśnienia śródczaszkowego
• Aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych (rzadko) – z objawami porażenia i wymiotami
• Encefalopatia/Leukoencefalopatia (częstość nieznana) – uszkodzenie struktury mózgu

Tabela działań niepożądanych

Poniższa tabela przedstawia szczegółowe zestawienie działań niepożądanych metotreksatu według częstości występowania i układów narządowych:¹⁸

Monitorowanie i zgłaszanie działań niepożądanych

Ze względu na szeroki profil działań niepożądanych metotreksatu, konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów podczas terapii. Szczególnie istotne jest regularne wykonywanie badań laboratoryjnych (morfologia krwi, parametry wątrobowe i nerkowe) oraz ocena kliniczna pacjenta pod kątem objawów toksyczności.¹⁹

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu ma istotne znaczenie dla ciągłego monitorowania bilansu korzyści i ryzyka stosowania leku. Personel medyczny powinien zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych:²⁰

• Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa
• Tel.: + 48 22 49 21 301
• Faks: + 48 22 49 21 309
• Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl

Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu za wprowadzenie leku do obrotu.²¹