Właściwości farmakokinetyczne
Tramadol + Paracetamol Medreg 37,5 mg + 325 mg

Właściwości farmakokinetyczne tramadolu i paracetamolu

Produkt leczniczy Tramadol + Paracetamol Medreg (37,5 mg + 325 mg) stanowi połączenie dwóch substancji czynnych o odmiennych właściwościach farmakokinetycznych. Tramadol występuje jako mieszanina racemiczna izomerów [-] i [+], które wraz z metabolitem M1 można wykryć we krwi. Pomimo szybkiego wchłaniania tramadolu, proces ten zachodzi wolniej niż w przypadku paracetamolu, co przekłada się również na dłuższy okres półtrwania tramadolu.¹

Parametry farmakokinetyczne leku

Po jednorazowym przyjęciu doustnym produktu zawierającego 37,5 mg tramadolu i 325 mg paracetamolu, maksymalne stężenia w surowicy krwi osiągają wartości: 64,3/55,5 ng/ml dla izomerów +/- tramadolu oraz 4,2 μg/ml dla paracetamolu. Stężenia te są osiągane odpowiednio po 1,8 h (tramadol) i 0,9 h (paracetamol). Średnie okresy półtrwania wynoszą 5,1/4,7 h dla +/- tramadolu oraz 2,5 h dla paracetamolu.²

Badania farmakokinetyczne z udziałem zdrowych ochotników wykazały, że przy podawaniu produktu Tramadol + Paracetamol Medreg, zarówno w dawkach jednorazowych jak i wielokrotnych, nie występują istotne zmiany parametrów kinetycznych poszczególnych substancji czynnych w porównaniu do parametrów obserwowanych przy ich indywidualnym podawaniu.³

Wchłanianie

Tramadol w postaci mieszaniny racemicznej charakteryzuje się szybkim i prawie całkowitym wchłanianiem po podaniu doustnym. Średnia bezwzględna biodostępność pojedynczej dawki doustnej 100 mg tramadolu wynosi około 75%. Co istotne, przy długotrwałym stosowaniu biodostępność tramadolu zwiększa się do około 90%.⁴

Paracetamol podany doustnie w produkcie Tramadol + Paracetamol Medreg wchłania się szybko i prawie całkowicie, głównie w jelicie cienkim. Maksymalne stężenie w surowicy krwi osiąga w ciągu 1 godziny, a czas ten nie ulega zmianie przy jednoczesnym podawaniu z tramadolem.⁵

Spożywanie posiłków nie wpływa istotnie na maksymalne stężenia w surowicy ani na zakres wchłaniania zarówno tramadolu, jak i paracetamolu, co pozwala na stosowanie produktu Tramadol + Paracetamol Medreg niezależnie od posiłków.⁶

Dystrybucja

Tramadol wykazuje duże powinowactwo do tkanek, z objętością dystrybucji (Vd,β) wynoszącą 203 ± 40 l. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 20%.⁷

Paracetamol charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji w większości tkanek organizmu, z wyjątkiem tkanki tłuszczowej. Jawna objętość dystrybucji paracetamolu wynosi około 0,9 l/kg. Podobnie jak tramadol, paracetamol wiąże się z białkami osocza w stosunkowo niewielkim stopniu (około 20%).⁸

Metabolizm

Tramadol po podaniu doustnym podlega intensywnym przemianom metabolicznym. Około 30% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, natomiast 60% w postaci metabolitów.⁹

Główne szlaki metaboliczne tramadolu obejmują:

• O-demetylację (katalizowaną przez enzym CYP2D6), prowadzącą do powstania metabolitu M1
• N-demetylację (katalizowaną przez CYP3A), w wyniku której powstaje metabolit M2

Metabolit M1 ulega dalszym przemianom poprzez N-demetylację oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym. Okres półtrwania w fazie eliminacji metabolitu M1 wynosi 7 godzin. Co istotne, M1 wykazuje działanie przeciwbólowe silniejsze od leku macierzystego, choć jego stężenie w osoczu jest kilkakrotnie mniejsze niż stężenie tramadolu. Efekt kliniczny pozostaje niezmieniony przy podawaniu dawek wielokrotnych.¹⁰

Paracetamol metabolizowany jest głównie w wątrobie poprzez dwa główne szlaki metaboliczne:

• sprzęganie z kwasem glukuronowym
• sprzęganie z kwasem siarkowym

Drugi z wymienionych szlaków (sprzęganie z kwasem siarkowym) może ulec szybkiemu wysyceniu przy dawkach większych niż terapeutyczne. Niewielka ilość paracetamolu (mniej niż 4%) jest metabolizowana przy udziale cytochromu P450, co prowadzi do powstania aktywnego produktu pośredniego – N-acetylo-benzochinonoiminy. W normalnych warunkach ten metabolit ulega szybkiej detoksykacji w reakcji ze zredukowanym glutationem i jest wydalany z moczem po sprzężeniu z cysteiną i kwasem merkapturowym. W przypadku znacznego przedawkowania leku, ilość tego potencjalnie toksycznego metabolitu znacząco wzrasta.¹¹

Eliminacja

Tramadol i jego metabolity są wydalane głównie przez nerki.¹²

Paracetamol charakteryzuje się okresem półtrwania wynoszącym w przybliżeniu 2-3 godziny u osób dorosłych. Okres ten jest krótszy u dzieci, natomiast nieznacznie wydłużony u noworodków oraz pacjentów z marskością wątroby. Paracetamol jest wydalany głównie w postaci metabolitów powstałych na drodze zależnego od dawki sprzęgania z kwasem glukuronowym i siarkowym. Mniej niż 9% paracetamolu ulega wydaleniu w moczu w postaci niezmienionej.¹³

Należy podkreślić, że u pacjentów z niewydolnością nerek okres półtrwania obu związków (tramadolu i paracetamolu) ulega wydłużeniu, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.¹⁴

Parametry farmakokinetyczne – zestawienie tabelaryczne