Właściwości farmakodynamiczne
Toptelmi 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan, substancja czynna produktu Toptelmi, należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II (kod ATC: C09CA07). Wykazuje on szereg specyficznych właściwości farmakodynamicznych, które determinują jego skuteczność kliniczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, specyficznym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Dzięki wysokiemu powinowactwu do receptora, skutecznie wypiera angiotensynę II z jej miejsc wiążących z podtypem AT1, który odpowiada za znane efekty fizjologiczne angiotensyny II. Istotną cechą telmisartanu jest brak jakiejkolwiek aktywności agonistycznej wobec receptora AT1, co odróżnia go od niektórych innych przedstawicieli tej grupy leków.²

Charakterystyczną właściwością telmisartanu jest długotrwałe wiązanie z receptorem AT1, co przekłada się na przedłużone działanie terapeutyczne. Lek wykazuje wysoką selektywność – nie wiąże się z innymi podtypami receptorów, w tym z receptorem AT2 oraz innymi, słabiej scharakteryzowanymi receptorami AT. Funkcja tych receptorów nie została w pełni poznana, podobnie jak potencjalne konsekwencje ich nadmiernej stymulacji przez angiotensynę II, której stężenie wzrasta podczas terapii telmisartanem.³

Działanie telmisartanu obejmuje również redukcję stężenia aldosteronu w osoczu, ale nie hamuje aktywności reniny w osoczu ani nie blokuje kanałów jonowych. W przeciwieństwie do inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE), telmisartan nie hamuje konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy. Dzięki temu mechanizmowi działania, podczas terapii telmisartanem nie obserwuje się nasilenia działań niepożądanych zależnych od bradykininy, takich jak kaszel.⁴

Badania u ludzi wykazały, że telmisartan w dawce 80 mg powoduje niemal całkowite zahamowanie wzrostu ciśnienia tętniczego wywołanego przez angiotensynę II. Działanie hamujące utrzymuje się przez 24 godziny, a jego ślady można obserwować nawet do 48 godzin po podaniu.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu po pierwszej dawce rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalny efekt terapeutyczny uzyskuje się zwykle po 4-8 tygodniach systematycznego leczenia, a efekt ten utrzymuje się podczas długotrwałej terapii.⁶

Pomiary ambulatoryjne ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne leku utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to badania kontrolowane placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (wskaźnik trough-to-peak) wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg, jak i 80 mg telmisartanu. Zaobserwowano również wyraźną zależność między dawką leku a czasem powrotu ciśnienia skurczowego do wartości wyjściowych.⁷

Telmisartan u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając jednocześnie na częstość akcji serca. Udział działania moczopędnego i natriuretycznego w mechanizmie hipotensyjnym telmisartanu nie został jeszcze jednoznacznie określony.⁸

Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna ze skutecznością innych klas leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodipiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁹

Ważną cechą telmisartanu jest brak efektu „odbicia” po przerwaniu leczenia – ciśnienie tętnicze powraca stopniowo do wartości wyjściowych w ciągu kilku dni, bez wystąpienia nadciśnienia z odbicia.¹⁰

Badania kliniczne potwierdziły również, że u pacjentów leczonych telmisartanem częstość występowania suchego kaszlu jest znacząco mniejsza w porównaniu z pacjentami otrzymującymi inhibitory konwertazy angiotensyny, co stanowi istotną zaletę kliniczną tego leku.¹¹

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu w zakresie prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych były przedmiotem rozległych badań klinicznych, w tym badania ONTARGET, w którym porównano telmisartan, ramipryl oraz ich kombinację u 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobami układu sercowo-naczyniowego (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu, TIA, choroba tętnic obwodowych) lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi.¹²

Wyniki badania ONTARGET wykazały, że telmisartan i ramipryl równie skutecznie zmniejszały częstość wystąpienia głównego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania głównego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), ze wskaźnikiem ryzyka wynoszącym 1,01 (97,5% CI: 0,93-1,10).¹³

Wskaźnik śmiertelności ogólnej był również porównywalny i wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu oraz 11,8% w grupie ramiprylu. Podobną skuteczność obu leków zaobserwowano również w odniesieniu do drugorzędowego punktu końcowego, który obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [wskaźnik ryzyka 0,99 (97,5% CI: 0,90-1,08)].¹⁴

W badaniu TRANSCEND oceniano skuteczność telmisartanu u pacjentów nietolerujących inhibitorów ACE. Badanie nie wykazało istotnych statystycznie różnic w częstości występowania głównego złożonego punktu końcowego pomiędzy grupą telmisartanu (15,7%) a placebo (17,0%) [wskaźnik ryzyka 0,92 (95% CI: 0,81-1,05)]. Stwierdzono natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [wskaźnik ryzyka 0,87 (95% CI: 0,76-1,00)].¹⁵

Istotną obserwacją kliniczną jest fakt, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem w porównaniu z ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze było częściej raportowane w grupie telmisartanu.¹⁶

Skojarzone leczenie telmisartanem i ramiprylem nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Co więcej, odnotowano wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną w grupie otrzymującej terapię skojarzoną. W tej grupie zaobserwowano również częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu.¹⁷

Profil bezpieczeństwa telmisartanu w badaniach klinicznych

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów ≥50 lat po niedawno przebytym udarze mózgu, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie otrzymującej telmisartan (0,70%) w porównaniu z placebo (0,49%) [ryzyko względne 1,43 (95% CI: 1,00-2,06)]. Częstość posocznicy zakończonej zgonem była również wyższa u pacjentów leczonych telmisartanem (0,33%) niż w grupie placebo (0,16%) [ryzyko względne 2,07 (95% CI: 1,14-3,76)]. Zwiększenie to może być przypadkowe lub związane z nieznanym dotąd mechanizmem.¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania skojarzenia antagonistów receptora angiotensyny II i inhibitorów ACE

Dwa duże, randomizowane badania kliniczne (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. Badania te nie wykazały istotnych korzyści w odniesieniu do wpływu na nerki i/lub układ sercowo-naczyniowy oraz śmiertelność, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia tętniczego w porównaniu z monoterapią.¹⁹

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne, wyniki te odnoszą się do wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Warto zaznaczyć, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II jest przeciwwskazane u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²⁰

Badanie ALTITUDE oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową. Badanie zakończono przedwcześnie ze względu na zwiększone ryzyko niekorzystnych wyników, obejmujących wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz działań niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek.²¹

Stosowanie telmisartanu u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały ostatecznie ustalone. Przeprowadzono badanie oceniające działanie hipotensyjne dwóch dawek telmisartanu (1 mg/kg mc. i 2 mg/kg mc.) u 76 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą. Podczas włączania pacjentów do badania nie oceniano obecności nadciśnienia wtórnego.<sup data-drug="Toptelmi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności telmisartanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Działanie hipotensyjne dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów w wieku od 6 do 22

U niektórych badanych pacjentów zastosowane dawki przekraczały te zalecane w leczeniu nadciśnienia u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną ze 160 mg stosowanymi u dorosłych. Wyniki badania wykazały, że dostosowana do grupy wiekowej średnia zmiana wartości ciśnienia skurczowego (SBP) wobec wartości początkowej (główny cel badania) wyniosła -14,5 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan w dawce 2 mg/kg mc., -9,7 (1,7) mmHg w grupie otrzymującej dawkę 1 mg/kg mc. oraz -6,0 (2,4) mmHg w grupie placebo.²³

Dostosowana do grupy wiekowej średnia zmiana wartości ciśnienia rozkurczowego (DBP) wyniosła -8,4 (1,5) mmHg w grupie otrzymującej telmisartan w dawce 2 mg/kg mc., -4,5 (1,6) mmHg w grupie otrzymującej dawkę 1 mg/kg mc. oraz -3,5 (2,1) mmHg w grupie placebo. Obserwowano wyraźną zależność efektu od dawki.²⁴

Profil bezpieczeństwa telmisartanu u dzieci i młodzieży (6 do <18 lat) był zasadniczo podobny do obserwowanego u dorosłych pacjentów. Nie oceniano bezpieczeństwa długotrwałego stosowania leku w tej grupie wiekowej. W populacji pediatrycznej zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofilów, czego nie stwierdzono u dorosłych. Kliniczne znaczenie tej obserwacji oraz jej związek z telmisartanem nie są znane.<sup data-drug="Toptelmi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki tego badania odnoszące się do bezpieczeństwa stosowania były w grupie pacjentów w wieku od 6 do 25

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można sformułować jednoznacznych wniosków dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży z nadciśnieniem tętniczym.²⁶