Właściwości farmakodynamiczne leku Tolzurin

Tolzurin (tolterodyna) należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ moczowo-płciowy i hormony płciowe, a dokładniej do podgrupy spazmolityków, oznaczonej kodem ATC: G04BD07. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tego leku z uwzględnieniem mechanizmu działania, efektów klinicznych oraz bezpieczeństwa stosowania.¹

Mechanizm działania

Tolterodyna działa jako kompetycyjny, swoisty antagonista receptorów muskarynowych. Charakterystyczną cechą tego związku jest jego większa selektywność działania in vivo na pęcherz moczowy w porównaniu do gruczołów ślinowych. Dzięki tej właściwości lek skutecznie wpływa na docelowy narząd przy ograniczeniu efektów ubocznych związanych z blokadą receptorów muskarynowych w innych tkankach.²

Metabolizm i działanie farmakologiczne

W organizmie pacjenta tolterodyna ulega metabolizmowi, przy czym jeden z jej metabolitów – pochodna 5-hydroksymetylo – wykazuje profil farmakologiczny zbliżony do związku macierzystego. U pacjentów określanych jako „intensywnie metabolizujący”, ten metabolit ma znaczący udział w ogólnym efekcie terapeutycznym leku. Ta właściwość jest istotna z punktu widzenia potencjalnych różnic w odpowiedzi na leczenie u poszczególnych osób, w zależności od ich zdolności metabolicznych.³

Skuteczność kliniczna i czas działania

Efekt terapeutyczny tolterodyny pojawia się stosunkowo szybko – można go zaobserwować już w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia. W kluczowym badaniu klinicznym fazy 3 oceniano skuteczność leku poprzez analizę kilku istotnych parametrów klinicznych:⁴

• Główny punkt końcowy: zmniejszenie liczby epizodów nietrzymania moczu w ciągu tygodnia
• Drugorzędowe punkty końcowe:
  • zmniejszenie częstości mikcji w ciągu 24 godzin
  • zwiększenie objętości oddawanego moczu podczas mikcji

Po 12 tygodniach leczenia Tolzurinem w dawce 4 mg, 23,8% pacjentów (121/507) zgłaszało subiektywny brak lub minimalne problemy z pęcherzem, w porównaniu do 15,7% (80/508) w grupie otrzymującej placebo. Ta różnica wskazuje na istotną klinicznie poprawę odczuwaną przez pacjentów.⁵

Ocena w badaniach urodynamicznych

Przeprowadzono również badania urodynamiczne mające na celu ocenę działania tolterodyny. Pacjenci biorący udział w tym badaniu zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej tolterodynę lub placebo. Wyniki tych badań nie dostarczyły jednak przekonujących dowodów na większą skuteczność tolterodyny w porównaniu do placebo w przypadku parcia typu czuciowego.⁶

Wpływ na odstęp QT w zapisie EKG

Istotnym aspektem bezpieczeństwa stosowania leków jest ich potencjalny wpływ na układ sercowo-naczyniowy, w szczególności na przewodnictwo elektryczne w sercu. W przypadku tolterodyny przeprowadzono szereg badań oceniających jej wpływ na odstęp QT w zapisie elektrokardiograficznym:⁷

W pierwszym badaniu, przeprowadzonym u ponad 600 pacjentów, w tym osób w podeszłym wieku i pacjentów z wcześniej zdiagnozowanymi chorobami sercowo-naczyniowymi, nie wykazano istotnych różnic w zmianach odstępu QT pomiędzy grupami otrzymującymi tolterodynę i placebo.⁸

W kolejnym badaniu, przeprowadzonym u 48 zdrowych ochotników obojga płci w wieku 18-55 lat, szczegółowo analizowano wpływ różnych dawek tolterodyny na odstęp QT. Pacjenci otrzymywali tolterodynę w postaci o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 2 mg dwa razy na dobę i 4 mg dwa razy na dobę. Jako aktywną kontrolę wewnętrzną zastosowano moksyfloksacynę w dawce 400 mg. Wyniki tego badania (po korekcji według formuły Fridericia) wykazały:⁹

• średnie wydłużenie odstępu QT o 5,0 ms przy dawce tolterodyny 2 mg dwa razy na dobę
• średnie wydłużenie odstępu QT o 11,8 ms przy dawce tolterodyny 4 mg dwa razy na dobę
• dla porównania, moksyfloksacyna (400 mg) powodowała wydłużenie o 19,3 ms

Analizy oparte na modelu farmakokinetyczno-farmakodynamicznym wykazały, że u osób wolno metabolizujących (z niedoborem enzymu CYP2D6) przyjmujących 2 mg tolterodyny dwa razy na dobę, wydłużenie odstępu QT było porównywalne do efektu obserwowanego u osób intensywnie metabolizujących otrzymujących dawkę 4 mg dwa razy na dobę. Co istotne, niezależnie od profilu metabolicznego i zastosowanej dawki, u żadnego z pacjentów nie zaobserwowano:¹⁰

• bezwzględnej długości odstępu QTc (według wzoru Fridericia) przekraczającej 500 ms
• zmiany długości odstępu QTc przekraczającej 60 ms w stosunku do wartości wyjściowej

Powyższe wartości uznawane są za progi wymagające szczególnej uwagi klinicznej w kontekście bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego. Warto zauważyć, że dawka 4 mg tolterodyny przyjmowana dwa razy na dobę odpowiada trzykrotnej wartości stężenia maksymalnego (Cmax) uzyskiwanego po zastosowaniu najwyższej dawki terapeutycznej preparatu Tolzurin 4 mg w postaci kapsułek o przedłużonym uwalnianiu.¹¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

W przypadku populacji pediatrycznej, dotychczasowe badania nie wykazały skuteczności tolterodyny. Przeprowadzono dwa randomizowane, kontrolowane placebo, 12-tygodniowe badania kliniczne III fazy z podwójną ślepą próbą, w których wzięło udział łącznie 710 pacjentów pediatrycznych (486 przyjmujących tolterodynę i 224 przyjmujących placebo) w wieku 5-10 lat, cierpiących na częstomocz i nietrzymanie moczu z nagłym parciem. W żadnym z tych badań nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między grupą otrzymującą tolterodynę a grupą placebo w zakresie zmiany całkowitej liczby epizodów nietrzymania moczu na tydzień.¹²