Właściwości farmakokinetyczne
Tolzurin 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Tolzurin

Tolzurin, zawierający tolterodynę w postaci winianu, występuje w formie kapsułek o przedłużonym uwalnianiu zawierających 2 mg lub 4 mg substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego preparatu, uwzględniający specyfikę postaci leku, procesy wchłaniania, dystrybucji oraz eliminacji, a także wpływ różnych czynników na farmakokinetykę leku.¹

Specyfika postaci farmaceutycznej

Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu Tolzurin charakteryzują się wolniejszym wchłanianiem tolterodyny w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu. Dzięki tej formulacji maksymalne stężenia w surowicy osiągane są po około 4 godzinach (zakres 2-6 godzin) od momentu przyjęcia leku. Pozorny okres półtrwania tolterodyny podanej w postaci kapsułek różni się w zależności od szybkości metabolizmu pacjenta i wynosi około 6 godzin u osób intensywnie metabolizujących oraz około 10 godzin u osób wolno metabolizujących (z niedoborem aktywności enzymu CYP2D6). Stan stężenia równowagi (steady-state) osiągany jest w ciągu 4 dni regularnego przyjmowania leku. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na biodostępność kapsułek Tolzurin.²

Wchłanianie

Po podaniu doustnym tolterodyna podlega intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. Proces ten jest katalizowany głównie przez enzym CYP2D6, w wyniku czego powstaje 5-hydroksymetylowa pochodna – główny metabolit o równoważnym działaniu farmakologicznym co substancja macierzysta. Biodostępność bezwzględna tolterodyny zależy od fenotypu metabolicznego pacjenta i wynosi:

• 17% u osób intensywnie metabolizujących (większość populacji)
• 65% u osób wolno metabolizujących (brak aktywności CYP2D6)

Ta różnica w biodostępności ma istotne znaczenie kliniczne i może wpływać na indywidualne dawkowanie leku u pacjentów.³

Dystrybucja

Tolterodyna i jej aktywny metabolit 5-hydroksymetylowy wiążą się głównie z orosomukoidem (kwaśna α1-glikoproteina). Frakcje niezwiązane z białkami, czyli aktywne farmakologicznie, stanowią odpowiednio 3,7% dla tolterodyny i 36% dla metabolitu 5-hydroksymetylowego. Objętość dystrybucji tolterodyny wynosi 113 L, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Metabolizm i eliminacja

Tolterodyna po podaniu doustnym podlega intensywnym procesom metabolicznym w wątrobie. Główna droga metabolizmu, której pośredniczy polimorficzny enzym CYP2D6, prowadzi do powstania aktywnego metabolitu 5-hydroksymetylowego. W dalszym etapie metabolizmu powstają kolejne związki:⁵

• kwas 5-karboksylowy (stanowi 51% metabolitów wykrywanych w moczu)
• N-dealkilowany kwas 5-karboksylowy (stanowi 29% metabolitów wykrywanych w moczu)

Istotne jest, że w populacji występuje polimorfizm genetyczny dotyczący aktywności enzymu CYP2D6. Około 7% populacji pozbawiona jest aktywności tego enzymu – są to osoby wolno metabolizujące. U tych pacjentów główną drogą metabolizmu tolterodyny jest dealkilacja przy udziale enzymu CYP3A4, prowadząca do powstania N-dealkilowanej tolterodyny, która jednak nie ma istotnego udziału w efekcie klinicznym. Pozostała część populacji (około 93%) określana jest jako osoby intensywnie metabolizujące.⁶

Parametry farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne tolterodyny wykazują znaczne różnice w zależności od fenotypu metabolicznego pacjenta:⁷

• Klirens całkowity tolterodyny:
  • u osób intensywnie metabolizujących – około 30 l/godzinę
  • u osób wolno metabolizujących – znacząco niższy
• Stężenie tolterodyny w surowicy:
  • u osób wolno metabolizujących – około 7-krotnie wyższe niż u intensywnie metabolizujących
• Stężenie metabolitu 5-hydroksymetylowego:
  • u osób wolno metabolizujących – nieznaczne

Warto podkreślić, że metabolit 5-hydroksymetylowy jest farmakologicznie czynny i równoważny w działaniu z tolterodyną. Ze względu na różnice w wiązaniu z białkami między tolterodyną i jej metabolitem, sumaryczna ekspozycja na niezwiązaną (aktywną) formę leku jest podobna u osób z różnymi fenotypami metabolicznymi przy zastosowaniu tego samego schematu dawkowania. Przekłada się to na podobne bezpieczeństwo, tolerancję i odpowiedź kliniczną niezależnie od fenotypu.⁸

Wydalanie

Tolterodyna jest wydalana głównie przez nerki. Po podaniu znakowanej izotopowo [14C]-tolterodyny, radioaktywność wykrywana jest:⁹

• w moczu – około 77% podanej dawki
• w kale – około 17% podanej dawki

W moczu wykrywane są następujące formy leku:

• niezmieniona tolterodyna – mniej niż 1% dawki
• metabolit 5-hydroksymetylowy – około 4% dawki
• metabolit karboksylowany – 51% dawki
• metabolit dealkilowany – 29% dawki

W terapeutycznym zakresie dawkowania farmakokinetyka tolterodyny ma charakter liniowy, co oznacza, że wzrost dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu stężenia leku w osoczu.¹⁰

Wpływ czynników patologicznych na farmakokinetykę

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z marskością wątroby obserwuje się około 2-krotnie wyższą ekspozycję na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy. Fakt ten ma istotne znaczenie kliniczne i może wymagać modyfikacji dawkowania u tych pacjentów.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens inuliny GFR ≤ 30 ml/min) średnia ekspozycja na niezwiązaną tolterodynę i jej metabolit 5-hydroksymetylowy jest dwukrotnie wyższa w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Ponadto, stężenie innych metabolitów w osoczu jest znacząco zwiększone (nawet do 12-krotnie) u tych pacjentów. Kliniczne znaczenie zwiększonej ekspozycji na te metabolity nie zostało w pełni wyjaśnione. Brak jest również danych dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.¹²

Farmakokinetyka w populacji pediatrycznej

Ekspozycja na substancję czynną w przeliczeniu na mg dawki wykazuje pewne różnice w zależności od wieku:¹³

• u młodzieży – podobna jak u dorosłych
• u dzieci w wieku 5-10 lat – około 2-krotnie większa niż u dorosłych

Ta różnica w ekspozycji u dzieci młodszych może mieć znaczenie przy ustalaniu dawkowania w tej grupie wiekowej i wymaga uwzględnienia w praktyce klinicznej.