Właściwości farmakodynamiczne
Toctino 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Alitretynoina, substancja czynna produktu leczniczego TOCTINO, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „Inne leki dermatologiczne” i sklasyfikowana jest pod kodem ATC: D11AH04. W przeciwieństwie do innych retynoidów, które są specyficznymi agonistami albo receptorów RAR, albo receptorów RXR, alitretynoina wykazuje unikalną zdolność wiązania się z receptorami z obu grup, co może tłumaczyć jej szerokie spektrum działania farmakologicznego¹.

Mechanizm działania

Mechanizm działania alitretynoiny w przewlekłym wyprysku rąk nie został w pełni poznany, jednak wykazano szereg efektów, które mogą wyjaśniać jej skuteczność kliniczną. Działanie farmakologiczne retynoidów, w tym alitretynoiny, można wyjaśnić poprzez ich wpływ na następujące procesy biologiczne:²

• Proliferacja komórek
• Różnicowanie komórek
• Apoptoza
• Angiogeneza
• Rogowacenie
• Wydzielanie łoju
• Immunomodulacja

Szczególnie istotne wydaje się być działanie immunomodulacyjne i przeciwzapalne alitretynoiny, które ma kluczowe znaczenie w leczeniu stanów zapalnych skóry. Alitretynoina wywiera wielokierunkowy wpływ na procesy immunologiczne, w tym:³

• Hamowanie wytwarzania chemokin uczestniczących w migracji leukocytów do miejsca występowania stanu zapalnego skóry⁴
• Redukcja ekspansji limfocytów T oraz komórek prezentujących antygen⁵
• Hamowanie procesu różnicowania się komórek zaangażowanych w reakcje zapalne⁶
• Ograniczanie działania ligandów CXCR3 i chemokin CCL20, których ekspresja następuje w wypryskowych zmianach skórnych, w keratynocytach stymulowanych przez cytokiny i w komórkach śródbłonka skóry⁷
• Hamowanie rozprzestrzeniania się podgrup leukocytów aktywowanych przez cytokiny i komórek prezentujących antygen⁸

Warto podkreślić, że w przeciwieństwie do niektórych innych retynoidów, alitretynoina tylko w minimalnym stopniu wpływa na wydzielanie łoju u ludzi, co ma znaczenie w kontekście profilu działań niepożądanych⁹.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Bezpieczeństwo i skuteczność produktu leczniczego TOCTINO w leczeniu pacjentów z ciężkim przewlekłym wypryskiem rąk (ang. severe chronic hand eczema, CHE), niereagujących na leczenie silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo, zostały potwierdzone w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych fazy 3, przeprowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo¹⁰.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w tych badaniach był odsetek pacjentów osiągających odpowiedź kliniczną według skali Physicians Global Assessment (PGA), definiowaną jako brak obecności zmian lub nikłe zmiany chorobowe na rękach na zakończenie leczenia. Czas trwania terapii wynosił od 12 do 24 tygodni¹¹.

Badanie BAP0089 (BACH)

Badanie BAP0089 (BACH) przeprowadzono w Europie i Kanadzie i objęło ono 1032 pacjentów z CHE, u których zaobserwowano jedną z poniższych sytuacji klinicznych:¹²

• Brak odpowiedzi na silne miejscowe kortykosteroidy
• Przemijająca odpowiedź (początkowa poprawa, a następnie pogorszenie objawów chorobowych pomimo kontynuowania leczenia)
• Nietolerancja stosowanych miejscowo silnych kortykosteroidów

W badaniu uwzględniono wszystkie fenotypy CHE, przy czym około 30% pacjentów miało postać hiperkeratotyczną, natomiast większość prezentowała mieszane fenotypy. U wszystkich pacjentów występowały objawy zapalenia skóry, w tym rumień i/lub pęcherze¹³.

Leczenie z zastosowaniem alitretynoiny prowadziło do znacząco wyższego odsetka pacjentów z całkowitym ustąpieniem lub znacznym złagodzeniem zmian chorobowych na rękach w porównaniu z placebo. Istotne jest, że odpowiedź kliniczna wykazywała zależność od dawki¹⁴.

Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu BACH obejmowały:¹⁵

• Odsetek pacjentów z częściową odpowiedzią na leczenie (pacjenci, którzy osiągnęli co najmniej łagodny stopień choroby)
• Czas do osiągnięcia odpowiedzi na leczenie (osiągnięcie braku obecności zmian lub nikłych zmian chorobowych rąk)
• Spadek zmodyfikowanego wskaźnika całkowitej liczby zmian chorobowych (ang. modified total lesion symptom score, mTLSS)
• Globalną ocenę pacjenta (ang. patient global assessment, PaGA) nasilenia choroby
• Zmniejszenie stopnia choroby

Badanie BAP001346 (HANDEL)

Drugie badanie, BAP001346 (HANDEL), przeprowadzono w USA z udziałem 596 pacjentów z CHE, którzy wykazywali jedną z następujących cech:¹⁶

• Brak reakcji na leczenie silnymi miejscowymi kortykosteroidami
• Reakcja przemijająca (początkowa poprawa, a następnie pogorszenie stanu pomimo kontynuacji leczenia)
• Nietolerancja leczenia silnymi kortykosteroidami stosowanymi miejscowo

Pacjentów uznawano za niereagujących na leczenie, jeśli utrzymywał się u nich ciężki CHE po co najmniej 2 tygodniach leczenia bardzo silnymi kortykosteroidami w 16-tygodniowym cyklu terapeutycznym. Podobnie jak w badaniu BACH, również w tym badaniu uwzględniono wszystkie fenotypy CHE¹⁷.

Drugorzędowe punkty końcowe w badaniu HANDEL obejmowały:¹⁸

• Szacunkową medianę czasu odpowiedzi na leczenie (czas od rozpoczęcia randomizowanego badania do pierwszej oceny PGA z wynikiem całkowitego braku zmian na skórze lub prawie całkowitego braku zmian na skórze)
• Spadek wskaźnika mTLSS
• PGA dotyczącą nasilenia choroby
• Ograniczenie stopnia rozległości choroby na koniec terapii

Wyniki badań klinicznych

Wyniki obu badań wyraźnie wykazały korzyści ze stosowania alitretynoiny w porównaniu do placebo, zarówno w odniesieniu do pierwszorzędowych, jak i drugorzędowych punktów końcowych. Poniższa tabela przedstawia szczegółowe dane:

Czas trwania leczenia

Długotrwała analiza odpowiedzi na stosowaną w badaniach 3. fazy dawkę produktu leczniczego (badania BAP00089, BAP001346 i BAP00091 – Kohorta A) dostarczyła istotnych informacji dotyczących optymalnego czasu trwania terapii. Wykazano, że po uzyskaniu u pacjenta całkowitego braku lub prawie całkowitego braku zmian na skórze rąk, nie zaobserwowano związku pomiędzy czasem trwania leczenia a ryzykiem nawrotu choroby¹⁹.

Na podstawie tych obserwacji zaleca się zakończenie terapii u pacjentów, u których uzyskano całkowity lub prawie całkowity brak zmian na skórze wcześniej niż w 24. tygodniu leczenia²⁰.

Co istotne, w głównym badaniu klinicznym aż 67% pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie alitretynoiną, nie doświadczyło nawrotu ciężkiego wyprysku przez 24 tygodnie po zakończeniu terapii, w związku z czym nie kwalifikowali się oni do ponownego leczenia w tym okresie²¹.

Ponowne leczenie

Przeprowadzono również specjalne badanie dotyczące ponownego leczenia (BAP00091 – Kohorta A), mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa drugiego etapu terapii u pacjentów, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie w badaniu BAP00089, ale doświadczyli nawrotu choroby. Pacjentów zrandomizowano zgodnie z otrzymywaną wcześniej dawką (10 mg lub 30 mg) oraz placebo w stosunku 2:1 (N=70 alitretynoina, N=47 placebo)²².

Wyniki badania sugerują, że pacjenci, którzy uprzednio odpowiedzieli na leczenie alitretynoiną, mogą odnieść korzyść z ponownego leczenia w przypadku nawrotu choroby, co stanowi istotną informację dla lekarzy prowadzących długoterminową terapię pacjentów z przewlekłym wypryskiem rąk²³.