Właściwości farmakokinetyczne
Toctino 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne alitretynoiny

Alitretynoina, substancja czynna produktu leczniczego TOCTINO, wykazuje charakterystyczne właściwości farmakokinetyczne, które mają istotny wpływ na jej stosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz specyficzne aspekty farmakokinetyki w szczególnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Alitretynoina charakteryzuje się małą rozpuszczalnością i przepuszczalnością z ograniczoną i zmienną biodostępnością. Na czczo wchłanianie leku z przewodu pokarmowego nie przebiega w sposób ciągły. Ekspozycja ogólnoustrojowa ulega znacznemu zwiększeniu (ponad dwukrotnie) przy przyjmowaniu leku z wysokotłuszczowym posiłkiem. ^{dwukrotnie) zwiększona w przypadku przyjmowania leku z wysokotłuszczowym posiłkiem.”>2}

Badania in vitro w układzie pokarmowym wskazują, że ilość wchłoniętej alitretynoiny zależy od zawartości tłuszczu w posiłku. Przy posiłku zawierającym około 25% tłuszczu wchłanianie jest mniejsze niż przy posiłkach z zawartością 40% czy 60% tłuszczu. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie alitretynoiny raz na dobę z głównym posiłkiem, najlepiej o tej samej porze, aby zapewnić maksymalną i przewidywalną ekspozycję na lek.³

Po podaniu 30 mg alitretynoiny raz na dobę z posiłkiem zawierającym około 40% tłuszczu obserwuje się następujące parametry farmakokinetyczne:⁴

• Mediana czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax): 4 godziny
• Średnia wartość maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax): 177 ng/mL
• Średnia wartość pola pod krzywą stężenie-czas (AUC(0-τ)): 405 ng*hr/mL

Maksymalne stężenie alitretynoiny w osoczu (Cmax) oraz ekspozycja (AUC) zwiększają się wraz ze zwiększeniem pojedynczej dawki w zakresie od 5 mg do 150 mg. AUC alitretynoiny wzrasta proporcjonalnie do zwiększenia dobowej dawki od 10 mg do 30 mg, natomiast Cmax może zwiększać się mniej niż proporcjonalnie w stosunku do zwiększanej dawki.⁵

Dystrybucja

Alitretynoina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 99,1%. Objętość dystrybucji alitretynoiny wynosi ponad 14 litrów, co przewyższa objętość pozakomórkową, ale jest mniejsza niż całkowita zawartość wody w organizmie. Wskazuje to na umiarkowaną dystrybucję leku do tkanek.^{L), lecz mniejsza niż całkowita zawartość wody w organizmie.”>6}

Metabolizm

Alitretynoina podlega złożonym procesom metabolicznym przy udziale enzymów cytochromu P450. Główne izoenzymy uczestniczące w metabolizmie to CYP2C9, CYP2C8 i CYP3A4, które przekształcają alitretynoinę do jej głównego aktywnego metabolitu – 4-okso-alitretynoiny.⁷

Zarówno alitretynoina, jak i 4-okso-alitretynoina ulegają procesowi izomeryzacji do tretynoiny (lub izotretynoiny) oraz ich 4-okso-metabolitów. Po doustnym podaniu alitretynoiny, 4-okso-alitretynoina stanowi główny aktywny metabolit, której AUC odpowiada za ponad 70% AUC związku macierzystego.^{70% AUC związku macierzystego.”>8}

Drugorzędnymi metabolitami są izomery alitretynoiny (tretynoina, izotretynoina) oraz 4-okso-alitretynoiny (4-okso-tretynoina i 4-okso-izotretynoina), które odpowiadają za ≤12% ekspozycji na związek macierzysty. 4-okso-alitretynoina podlega dalszej glukuronidacji i jest wydalana z moczem.⁹

Nie zaobserwowano żadnych spójnych, zależnych od czasu zmian (indukcji ani kumulacji) w farmakokinetyce alitretynoiny lub jej mierzalnych metabolitów.¹⁰

Eliminacja

Alitretynoina jest retynoidem endogennym, co oznacza, że organizm posiada naturalne mechanizmy jej metabolizmu i eliminacji. Po zakończeniu leczenia stężenia alitretynoiny wracają do poziomu endogennego w ciągu 2-3 dni.¹¹

Całkowite wydalenie znakowanej izotopowo dawki alitretynoiny następuje w ciągu 14 dni (eliminacja około 94% dawki). Materiał znakowany izotopowo jest wydalany głównie z moczem w postaci metabolitów (63%, oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty), a w mniejszym stopniu z kałem (około 30% oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty).<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W ciągu 14 dni następuje całkowite wydalenie znakowanej izotopowo dawki alitretynoiny (eliminacja około 94% dawki). Materiał znakowany izotopowo był wydalany głównie z moczem, jako metabolity (63%, oraz <1% jako niezmieniony związek macierzysty), a w mniejszym stopniu (około 30% oraz 12

Głównym związkiem wydalanym z moczem jest glukuronid 4-okso-alitretynoiny, stanowiący 6,5% dawki.¹³

Średni okres półtrwania alitretynoiny wynosi 9 godzin, a 4-okso-alitretynoiny – 10 godzin.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Farmakokinetyka alitretynoiny i jej mierzalnych metabolitów w populacjach specjalnych (pacjenci otyli, różnice związane z płcią, osoby w podeszłym wieku oraz osoby z zaburzeniami czynności nerek) została określona w badaniu z udziałem 32 pacjentów z przewlekłym wyprysku rąk (CHE) o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, przyjmujących alitretynoinę przez 12 do 24 tygodni.¹⁵

Wpływ otyłości

Zwiększona masa ciała lub podwyższony wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na alitretynoinę lub 4-okso-alitretynoinę. Oznacza to, że modyfikacja dawki u pacjentów otyłych nie jest konieczna.¹⁶

Wpływ płci

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic związanych z płcią w odniesieniu do parametrów farmakokinetycznych AUC i Cmax zarówno dla alitretynoiny, jak i 4-okso-alitretynoiny. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania w zależności od płci nie jest wymagana.¹⁷

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania alitretynoiny u osób starszych są ograniczone (n=6 powyżej 60. roku życia i n=3 powyżej 65. roku życia). Pomimo to, nie zaobserwowano korelacji pomiędzy wiekiem a parametrami farmakokinetycznymi AUC i Cmax alitretynoiny i 4-okso-alitretynoiny, w zależności od dawki.¹⁸

Długofalowy model odpowiedzi na podaną dawkę, uzyskany na podstawie badań klinicznych skuteczności wykazał, że u pacjentów w podeszłym wieku (n=126):¹⁹

• Odpowiedź na leczenie jest szybsza i silniejsza
• Są mniej podatni na nawroty choroby
• Są bardziej narażeni na wystąpienie zwiększonego stężenia trójglicerydów między 12. a 16. tygodniem leczenia

Zaburzenia czynności nerek

Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie są dostępne. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 60-90 mL/min, n=8) farmakokinetyka alitretynoiny nie ulega zmianie w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >90 mL/min, n=23). Średnie AUC wynosi odpowiednio 342 ng*/mL (zakres: 237-450) i 312 ng*/mL (zakres: 195-576) przy dawce alitretynoiny 30 mg.²⁰

U osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek może wystąpić niewielkie zwiększenie (mniej niż 20%) wartości Cmax i AUC(0-τ) dla 4-okso-alitretynoiny, jednak wpływ ten jest nieznaczny.<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Cmax i AUC(0-τ) 4-okso-alitretynoiny mogą być nieco zwiększone u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, chociaż wynik jest niewielki (21

Nie ma dostępnych danych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl <30 mL/min) lub schyłkową chorobą nerek.<sup data-drug="Toctino" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie ma dostępnych danych dotyczących osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl 22

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne przeprowadzono u 8 pacjentów z marskością wątroby i wartością w skali Childa-Pugha A (łagodna, n=6) albo B (umiarkowana, n=2), dopasowanych pod względem płci, wieku, wzrostu i masy ciała do grupy kontrolnej. Wyniki pokazały, że nie ma klinicznie istotnych różnic pomiędzy pacjentami z zaburzeniami czynności wątroby a osobami zdrowymi w zakresie parametrów farmakokinetycznych alitretynoiny:²³

Wartości Cmax i AUC 4-okso-alitretynoiny są niższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu do osób zdrowych, co może wynikać z obniżonej zdolności metabolizowania alitretynoiny do jej głównego metabolitu.²⁴

Nie ma dostępnych danych dla osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, a dane dotyczące osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone.²⁵

Populacja pediatryczna

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych alitretynoiny u pacjentów w wieku poniżej 18 lat, dlatego brak jest danych dotyczących właściwości farmakokinetycznych w tej grupie wiekowej.²⁶