Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Timo-COMOD 0,5%

Poniższe dane przedkliniczne dotyczą bezpieczeństwa stosowania maleinianu tymololu zawartego w leku Timo-COMOD 0,5% w stężeniu 5 mg/ml. Informacje pochodzą z badań toksyczności ostrej i przewlekłej, oceny potencjału mutagennego i karcynogennego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność ostra

Dane dotyczące toksyczności ostrej maleinianu tymololu zawarto w punkcie charakterystyki produktu leczniczego dotyczącym przedawkowania (punkt 4.9).²

Toksyczność chroniczna i subchroniczna

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzone na królikach przez okres jednego roku oraz na psach przez okres dwóch lat z zastosowaniem miejscowego podawania maleinianu tymololu nie wykazały występowania żadnych niepożądanych efektów w obrębie oka.³

Długotrwałe doustne podawanie wysokich dawek maleinianu tymololu psom i szczurom skutkowało jedynie następującymi zmianami: bradykardia, zwiększenie masy serca, nerek i wątroby. Poza wymienionymi zmianami nie zaobserwowano żadnych innych istotnych nieprawidłowości.⁴

Właściwości mutagenne i rakotwórcze

Nie przeprowadzono dokładnych badań potencjału mutagennego maleinianu tymololu, jednak dotychczas przeprowadzone testy nie wykazały działania mutagennego tej substancji.⁵

Podczas dwuletnich badań na szczurach, którym podawano hydromaleinian tymololu, zaobserwowano statystycznie istotny (p ≤0,05) wzrost częstości występowania barwiaka chromochłonnego nadnercza u osobników płci męskiej. Efekt ten wystąpił tylko przy dawkach 300-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę doustną dla ludzi (1 mg/kg/dobę). U szczurów otrzymujących dawki 25-100 razy większe niż maksymalna dawka dla ludzi nie zaobserwowano takich zmian.⁶

W badaniach na myszach otrzymujących tymolol doustnie przez cały okres życia, przy dawce 500 mg/kg/dobę stwierdzono statystycznie istotny (p ≤0,05) wzrost występowania:

• niezłośliwych i złośliwych nowotworów płuc u samic
• łagodnych polipów macicy u samic
• gruczolakoraka sutka u samic (dość często)

Pojawienie się gruczolakoraka sutka wiąże się prawdopodobnie ze zwiększonym poziomem prolaktyny w surowicy, co zaobserwowano u samic myszy po dawce 500 mg/kg/dobę. Zjawisko to nie występowało przy dawkach 5 i 50 mg/kg/dobę. Należy zaznaczyć, że zwiększona częstość występowania gruczolakoraka sutka u gryzoni jest powiązana ze stosowaniem różnych preparatów podwyższających poziom prolaktyny w surowicy.⁷

Toksyczny wpływ na rozmnażanie

Badania wpływu tymololu na rozmnażanie i płodność u szczurów wykazały brak negatywnego oddziaływania zarówno u osobników męskich, jak i żeńskich, nawet przy dawkach 150-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę doustną dla ludzi.⁸

Ocena potencjalnego działania teratogennego przeprowadzona na myszach i królikach przy dawkach do 50 mg/kg/dobę (50-krotne przekroczenie maksymalnej zalecanej doustnej dawki dla ludzi) nie wykazała powstawania wad rozwojowych płodu. Przy tych dawkach zaobserwowano jedynie spowolnienie procesu kostnienia, jednak nie miało to negatywnego wpływu na dalszy rozwój potomstwa po urodzeniu.⁹

Dawki 1000 mg/kg/dobę (1000-krotne przekroczenie maksymalnej dawki doustnej zalecanej u ludzi) okazały się toksyczne dla samic myszy, co prowadziło do zwiększonej resorpcji płodów. Podobne zjawisko zaobserwowano u królików przy dawkach 100-krotnie wyższych niż zalecane maksymalne dawki dla ludzi. Warto podkreślić, że w żadnym z tych przypadków nie wykazano toksycznego działania tymololu na organizm matki.¹⁰