Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor wykazuje liniową farmakokinetykę, a ekspozycja na tikagrelor i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg.¹

Wchłanianie i biodostępność

Wchłanianie tikagreloru charakteryzuje się szybką kinetyką, z medianą czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tₘₐₓ) wynoszącą około 1,5 godziny. Podobnie szybko przebiega powstawanie głównego, czynnego metabolitu AR-C124910XX, którego mediana tₘₐₓ wynosi około 2,5 godziny. Po jednorazowym podaniu doustnym 90 mg tikagreloru na czczo u zdrowych ochotników, maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Współczynniki stężenia metabolitu w stosunku do związku macierzystego wynoszą 0,28 dla Cₘₐₓ i 0,42 dla AUC.²

Profil farmakokinetyczny tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie był zasadniczo zbliżony do obserwowanego w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). W analizie farmakokinetyki populacyjnej badania PEGASUS, mediana Cₘₐₓ tikagreloru w stanie stacjonarnym po dawce 60 mg wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml. Dla porównania, przy dawce 90 mg wartości te wynosiły odpowiednio 627 ng/ml (Cₘₐₓ) i 6255 ng*h/ml (AUC).³

Średnia biodostępność bezwzględna tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku wpływa na farmakokinetykę leku, zwiększając AUC tikagreloru o 21% i zmniejszając Cₘₐₓ czynnego metabolitu o 22%, jednak nie zmienia Cₘₐₓ tikagreloru ani AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany nie mają istotnego znaczenia klinicznego, dlatego tikagrelor można przyjmować zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁴

W przypadku alternatywnych dróg podania, tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, podawany doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletek podawanych w całości, zarówno pod względem AUC jak i Cₘₐₓ dla tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Ekspozycja wczesna (0,5 i 1 godzina po podaniu) jest większa po zastosowaniu rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą w porównaniu z tabletką całą, ale profile stężeń w późniejszym okresie (2-48 godzin) są zasadniczo identyczne.⁵

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit AR-C124910XX charakteryzują się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza ludzkiego (>99,0%).⁶

Metabolizm

Izoenzym CYP3A4 stanowi główny enzym odpowiedzialny za metabolizm tikagreloru i powstawanie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie tego enzymu.⁷

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest również farmakologicznie aktywny, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wykazano jego zdolność do wiązania się z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowa ekspozycja na czynny metabolit stanowi około 30-40% ekspozycji na tikagrelor.⁸

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. W badaniach z użyciem znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% w kale i 26,5% w moczu. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit stanowiły w moczu mniej niż 1% podanej dawki. Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla jego czynnego metabolitu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z OZW występuje zwiększone narażenie na tikagrelor (o około 25% dla Cₘₐₓ i AUC) oraz na jego czynny metabolit w porównaniu z młodszymi pacjentami. Te różnice nie są jednak uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają dostosowania dawkowania.¹⁰

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i pochodzą głównie z populacji pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową. W badaniu HESTIA 3, pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, podzielonym według masy ciała na trzy grupy (≥12 do ≤24 kg, >24 do ≤48 kg i >48 kg), podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyczna populacyjna wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cₘₐₓ wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹¹

Płeć

U kobiet obserwuje się większe narażenie zarówno na tikagrelor, jak i na jego czynny metabolit w porównaniu z mężczyznami. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie i nie wymagają modyfikacji dawkowania.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor jest o około 20% mniejsze, natomiast narażenie na czynny metabolit jest około 17% większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową funkcją nerek.¹³

W przypadku pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i Cₘₐₓ tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano przy podaniu tikagreloru bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a Cₘₐₓ o 17-36%). Istotne jest, że działanie tikagreloru hamujące agregację płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i pozostawało podobne do obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby Cₘₐₓ i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych osób, jednak działanie hamujące agregację płytek krwi było podobne w obu grupach. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.¹⁵

Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i nie są dostępne informacje na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych, stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieznacznie większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Różnice etniczne

Farmakokinetyka tikagreloru wykazuje istotne różnice w zależności od przynależności rasowej i etnicznej:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej.¹⁷
• U pacjentów rasy czarnej biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.¹⁸
• W badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków obserwowano o około 40% większe narażenie na tikagrelor (Cₘₐₓ i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej, a po dostosowaniu do masy ciała różnica ta zmniejszała się do 20%.¹⁹
• Narażenie u pacjentów rasy latynoskiej było podobne do obserwowanego u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁰

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, metabolizmem do aktywnego metabolitu (AR-C124910XX) i stosunkowo krótkim okresem półtrwania. Lek wykazuje liniową farmakokinetykę w szerokim zakresie dawek i wysokie wiązanie z białkami osocza. Eliminacja zachodzi głównie przez metabolizm wątrobowy i wydzielanie z żółcią. Właściwości farmakokinetyczne mogą być modyfikowane przez funkcję nerek i wątroby, wiek, płeć oraz przynależność etniczną, jednak większość tych różnic nie wymaga dostosowania dawkowania w praktyce klinicznej.²¹