Właściwości farmakodynamiczne leku Telmisartan Genoptim

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II, sklasyfikowanych pod kodem ATC: C09CA07. Substancja ta wykazuje specyficzne działanie farmakodynamiczne, które determinuje jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu nadciśnienia tętniczego oraz zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, wypierając angiotensynę II z miejsc wiązania. To właśnie ten podtyp receptora odpowiada za znany mechanizm działania angiotensyny II. Istotne jest, że telmisartan nie wykazuje nawet częściowego działania agonistycznego wobec receptora AT1, a jego połączenie z tym receptorem ma charakter długotrwały.²

Specyficzność działania telmisartanu przejawia się brakiem powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak skutki ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu.³

W profilu farmakodynamicznym telmisartanu istotne są również następujące cechy:

• Zmniejszanie stężenia aldosteronu w organizmie
• Brak hamowania aktywności reninowej osocza
• Brak blokowania kanałów jonowych
• Brak hamowania aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego również za rozkład bradykininy

Ta ostatnia właściwość ma znaczenie kliniczne, ponieważ nie należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy, co obserwuje się przy stosowaniu inhibitorów ACE.⁴

Badania farmakodynamiczne u ludzi wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić nawet po 48 godzinach.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia tętniczego

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia tętniczego osiągane jest zwykle po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁶

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego potwierdzają, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez całą dobę, włączając okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to badania kontrolowane placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (through to peak ratio) stale przekraczał 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁷

W przypadku ciśnienia skurczowego obserwuje się wyraźną zależność czasu powrotu do wartości wyjściowych od dawki leku, natomiast dane dotyczące ciśnienia rozkurczowego są w tym zakresie niespójne.⁸

Telmisartan podawany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie rozkurczowe, jak i skurczowe krwi, nie wpływając przy tym na częstość akcji serca. Udział działania moczopędnego i zwiększającego wydalanie sodu z moczem w mechanizmie hipotensyjnym nie został jeszcze dokładnie określony.⁹

Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁰

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem, ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, bez zjawiska odbicia, co stanowi korzystną cechę tego leku w porównaniu z niektórymi innymi preparatami przeciwnadciśnieniowymi.¹¹

W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego stwierdzono, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów stosujących inhibitory konwertazy angiotensyny.¹²

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Istotne dane dotyczące skuteczności telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym pochodzą z badania ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu tym porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz leczenia skojarzonego tymi substancjami na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych, z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi w wywiadzie.¹³

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• Telmisartan 80 mg (n=8542)
• Ramipryl 10 mg (n=8576)
• Terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502)

Pacjenci byli obserwowani przez średni okres 4,5 roku.¹⁴

Telmisartan wykazał podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 16,7% w grupie telmisartanu i 16,5% w grupie ramiprylu. Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13).¹⁵

Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% w grupie pacjentów otrzymujących telmisartan i 11,8% w grupie stosującej ramipryl.¹⁶

Telmisartan okazał się również tak samo skuteczny jak ramipryl w zakresie drugorzędowego punktu końcowego, składającego się z: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004].¹⁷

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali przydzieleni losowo do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), przy czym oba leczenia dodawano do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁸

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą telmisartanu (15,7%) a grupą placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p = 0,22).¹⁹

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem drugorzędowego złożonego punktu końcowego, składającego się z: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału serca niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Nie wykazano jednak korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85–1,24).²⁰

Profil bezpieczeństwa i tolerancji

Kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u osób otrzymujących ramipryl, natomiast niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej u pacjentów przyjmujących telmisartan.²¹

Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powodowało uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią ramiprylem lub telmisartanem. Co więcej, śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku leczenia skojarzonego. Dodatkowo w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z obciążeniami sercowo-naczyniowymi.²²

Dane dotyczące posocznicy

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), które obejmowało pacjentów w wieku 50 lat i starszych po przebytym udarze, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu z placebo (0,49%) [współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00–2,06)]. Ponadto częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76)].²³

Zwiększona częstość występowania posocznicy związana ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowa, albo spowodowana aktualnie nieznanym mechanizmem.²⁴

Jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II

Dwa duże, randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁵

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono wśród pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁶

Badania te nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają również znaczenie w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁷

W związku z powyższymi wynikami, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano, że zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek w grupie aliskirenu w porównaniu z grupą placebo.³⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie zostały w pełni określone.³¹

Przeprowadzono badanie oceniające działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg). Pacjenci otrzymywali telmisartan w dawce 1 mg/kg (n=29) lub 2 mg/kg (n=31) przez 4 tygodnie. Przed włączeniem do badania wykluczono pacjentów z wtórnym nadciśnieniem tętniczym.<sup data-drug="Telmisartan Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów w wieku 6 do 32

W przypadku niektórych badanych pacjentów zastosowano dawki większe niż zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg testowanej u dorosłych.³³

Po skorygowaniu o grupę wiekową, uzyskano następujące wyniki zmian ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy):

Wynika z tego wyraźna zależność efektu hipotensyjnego od dawki telmisartanu u pacjentów pediatrycznych.³⁴

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w badaniu u pacjentów w wieku od 6 do <18 lat wydają się być generalnie podobne do danych obserwowanych u dorosłych. Nie oceniono jednak bezpieczeństwa długotrwałej terapii telmisartanem w populacji pediatrycznej.<sup data-drug="Telmisartan Genoptim" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 35

W badaniach pediatrycznych zaobserwowano zwiększenie liczby eozynofili, której nie stwierdzano u dorosłych. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest jednak znane.³⁶

Na podstawie dostępnych danych klinicznych nie można jednoznacznie określić bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży.³⁷