Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Poniższy opis interakcji opiera się na badaniach z zastosowaniem tadalafilu w dawce 10 mg i/lub 20 mg. Warto zaznaczyć, że niektóre badania przeprowadzono jedynie z dawką 10 mg, co nie wyklucza występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu większych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez CYP3A4. Badania wykazały, że ketokonazol (200 mg/dobę), selektywny inhibitor CYP3A4, zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu. Większa dawka ketokonazolu (400 mg/dobę) zwiększa ekspozycję na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%. Ritonawir (200 mg dwa razy na dobę), inhibitor proteazy hamujący CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, zwiększa dwukrotnie ekspozycję na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax.²

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawir) oraz innymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, potencjalnie nasilając częstość występowania działań niepożądanych.³

Białka transportujące

Rola białek transportujących (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Istnieje potencjalne ryzyko wystąpienia interakcji z innymi lekami w wyniku hamowania funkcji białek transportujących.⁴

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartościami po podaniu samego tadalafilu w dawce 10 mg. To zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień tego zjawiska nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, również mogą zmniejszać stężenie tadalafilu w osoczu.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

Badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie produktu Tadalafil SUN jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. W badaniach klinicznych, gdzie 150 osób przyjmowało tadalafil 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę 0,4 mg podjęzykowo w różnych odstępach czasu, interakcje te utrzymywały się ponad 24 godziny, ale nie były wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu.⁶

Jeżeli ze względów medycznych w sytuacjach zagrażających życiu konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od zażycia Tadalafil SUN w jakiejkolwiek dawce (2,5 mg–20 mg). Wówczas azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim i monitorować czynność układu krążenia.⁷

Przeciwnadciśnieniowe produkty lecznicze (w tym leki blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg lub 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może powodować wystąpienie objawów, w tym omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków.⁸

W badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników nie zaobserwowano takich działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Jednakże należy zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Leczenie powinno rozpoczynać się od najmniejszej dawki, którą następnie należy stopniowo dostosowywać.⁹

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania leków przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Analizowano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym:¹⁰

• leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina)
• inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapril)
• leki blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol)
• tiazydowe leki moczopędne (bendrofluazyd)
• leki blokujące receptory angiotensyny II (w różnych dawkach, stosowane w monoterapii lub w terapii skojarzonej)

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych.¹¹

W innym badaniu oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami leków przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka leków przeciwnadciśnieniowych zmiany ciśnienia tętniczego były zależne od stopnia kontroli ciśnienia. U osób z dobrze kontrolowanym ciśnieniem, obniżenie było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów ze słabą kontrolą ciśnienia, obniżenie było większe, jednak u większości pacjentów nie występowały objawy hipotensji.¹²

Tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki przeciwnadciśnieniowe, jednak zazwyczaj (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) to obniżenie jest niewielkie i prawdopodobnie klinicznie nieistotne. Analiza wyników badania klinicznego 3 fazy nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych u pacjentów przyjmujących tadalafil z lekami przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Pacjenci powinni być jednak poinformowani o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia krwi podczas jednoczesnego stosowania leków przeciwnadciśnieniowych.¹³

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilanie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹⁴

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu (5 mg) z finasterydem (5 mg) oraz placebo z finasterydem (5 mg) w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁵

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W badaniu farmakologicznym, w którym podawano tadalafil (10 mg) jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym zaobserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Chociaż efekt ten był niewielki i nie miał znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy go uwzględnić przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.¹⁶

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można oczekiwać przy doustnym podaniu terbutaliny, jednakże kliniczne znaczenie tego zjawiska nie zostało określone.¹⁷

Interakcje tego leku z alkoholem

Prowadzone badania wykazały, że jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Dodatkowo, nie zaobserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem.¹⁸

W badaniach spożycie alkoholu zaplanowano tak, aby zapewnić jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez 2 kolejne godziny). Tadalafil (20 mg) nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg, czyli około 180 ml 40% alkoholu dla mężczyzny o masie ciała 80 kg), jednak u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne.¹⁹

Przy podaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu. Tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²⁰

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie oczekuje się, aby tadalafil powodował klinicznie istotne hamowanie lub indukcję klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.²¹

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9) i nie wpływał również na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę.²²

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy.²³

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi.²⁴

Podsumowanie interakcji lekowych tadalafilu