Właściwości farmakokinetyczne iwermektyny

Właściwości farmakokinetyczne iwermektyny w kremie Soolantra 10 mg/g zostały szczegółowo zbadane i udokumentowane. Poniżej przedstawiono charakterystykę procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji tego związku po podaniu miejscowym.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania iwermektyny z produktu Soolantra został dokładnie oceniony w badaniu klinicznym przeprowadzonym na dorosłych pacjentach z ciężką postacią trądziku różowatego, przy zastosowaniu maksymalnych dawek terapeutycznych. Badania wykazały, że w stanie stacjonarnym, który osiągany jest po około 2 tygodniach regularnego stosowania, maksymalne stężenie iwermektyny w osoczu (Cmax) wynosiło średnio 2,1 ± 1,0 ng/ml (zakres: 0,7–4,0 ng/ml) i występowało po upływie 10 ± 8 godzin od aplikacji preparatu.²

Wartość AUC0-24h (pole pod krzywą stężenia w czasie) w stanie stacjonarnym osiągała średnio 36 ± 16 ng.h/ml (zakres: 14–75 ng.h/ml). Co istotne, ogólnoustrojowa ekspozycja na iwermektynę stabilizowała się w ciągu dwóch tygodni terapii, osiągając warunki stanu stacjonarnego. Badania fazy 3 potwierdziły, że podczas dłuższego leczenia poziom ogólnoustrojowej ekspozycji na substancję czynną pozostawał zbliżony do zaobserwowanego po dwutygodniowej aplikacji.³

Warto podkreślić, że ogólnoustrojowa ekspozycja na iwermektynę w przypadku stosowania miejscowego produktu Soolantra (AUC0-24h: 36 ± 16 ng.h/ml) jest znacząco niższa w porównaniu do ekspozycji występującej po podaniu pojedynczej dawki doustnej 6 mg iwermektyny u zdrowych ochotników (AUC0-24h: 134 ± 66 ng.h/ml).⁴

Dystrybucja

Badania in vitro wykazały, że iwermektyna charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Głównym białkiem wiążącym iwermektynę jest albumina surowicy ludzkiej. W przeprowadzonych eksperymentach nie zaobserwowano istotnego wiązania iwermektyny z erytrocytami.⁵

Metabolizm

Metabolizm iwermektyny został szczegółowo zbadany w warunkach in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej oraz rekombinowanych enzymów cytochromu P450. Wyniki tych badań wskazują, że iwermektyna jest metabolizowana głównie przez izoenzym CYP3A4.⁶

Przeprowadzone badania in vitro wykazały ponadto, że iwermektyna nie hamuje aktywności następujących izoenzymów cytochromu P450:

• CYP1A2
• CYP2A6
• CYP2B6
• CYP2C8
• CYP2C9
• CYP2C19
• CYP2D6
• CYP3A4
• CYP4A11
• CYP2E1

Co więcej, iwermektyna nie indukuje ekspresji enzymów CYP450 (1A2, 2B6, 2C9 ani 3A4) w hodowlach hepatocytów ludzkich.⁷

W badaniu klinicznym oceniającym farmakokinetykę leku w warunkach maksymalnego stosowania zidentyfikowano dwa główne metabolity iwermektyny:

• 3″-O-demetyloiwermektyna
• 4α-hydroksyiwermektyna

Oba metabolity były następnie oceniane w badaniach klinicznych fazy 2. Podobnie jak w przypadku związku macierzystego, stężenia metabolitów osiągały stan stacjonarny w ciągu 2 tygodni leczenia, bez oznak kumulacji w organizmie w okresie do 12 tygodni terapii. Ważne jest, że ogólnoustrojowa ekspozycja na metabolity (szacowana na podstawie Cmax oraz AUC) w stanie stacjonarnym była znacząco mniejsza niż ekspozycja obserwowana po podaniu doustnym iwermektyny.⁸

Eliminacja

Okres półtrwania iwermektyny w fazie eliminacji wynosił średnio 6 dni (średnia: 145 godzin, z zakresem od 92 do 238 godzin) u pacjentów stosujących produkt Soolantra miejscowo raz na dobę przez 28 dni, co zostało określone w badaniu klinicznym oceniającym farmakokinetykę w warunkach maksymalnego stosowania.⁹

Należy zaznaczyć, że eliminacja iwermektyny po miejscowym zastosowaniu produktu Soolantra jest bezpośrednio zależna od stopnia jej wchłaniania przez skórę. Farmakokinetyka iwermektyny nie została oceniona u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i wątroby, co stanowi istotną lukę w danych klinicznych przy stosowaniu leku u tych grup pacjentów.¹⁰

Parametry farmakokinetyczne iwermektyny w kremie Soolantra 10 mg/g