Właściwości farmakodynamiczne iwermektyny

Iwermektyna, substancja czynna produktu leczniczego Soolantra 10 mg/g krem, należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako inne preparaty dermatologiczne (inne leki dermatologiczne) o kodzie ATC: D11AX22. Jej działanie terapeutyczne w leczeniu trądziku różowatego opiera się na złożonych mechanizmach farmakodynamicznych.¹

Mechanizm działania

Iwermektyna należy do leków z grupy awermektyny, która charakteryzuje się dwukierunkowym mechanizmem działania. Po pierwsze, wywiera działanie przeciwzapalne poprzez hamowanie indukowanego lipopolisacharydem wytwarzania cytokin zapalnych, co zostało potwierdzone w zwierzęcych modelach zapalenia skóry. Po drugie, iwermektyna powoduje śmierć pasożytów, głównie poprzez selektywne wiązanie i wysokie powinowactwo do kanałów chlorkowych bramkowanych glutaminianem, występujących w komórkach nerwowych i mięśniowych bezkręgowców.²

Dokładny mechanizm działania produktu Soolantra w leczeniu zmian zapalnych w trądziku różowatym nie został w pełni wyjaśniony, ale przypuszcza się, że może być związany z przeciwzapalnymi właściwościami iwermektyny. Dodatkowo, skuteczność leku może wynikać z jego zdolności do powodowania śmierci roztoczy z rodzaju nużeńców (Demodex), które są opisywane jako czynnik etiologiczny zapalenia skóry w przebiegu trądziku różowatego.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kontrolowane placebo

Skuteczność kliniczna produktu Soolantra w leczeniu zmian zapalnych w trądziku różowatym została udokumentowana w dwóch randomizowanych badaniach klinicznych prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanych placebo. Badania te, o identycznej konstrukcji, objęły łącznie 1371 pacjentów w wieku od 18 lat, którzy stosowali raz dziennie przez 12 tygodni produkt Soolantra lub placebo.⁴

Charakterystyka demograficzna pacjentów uczestniczących w badaniach wskazuje, że 96% uczestników było rasy białej, a 67% stanowiły kobiety. Stopień nasilenia choroby oceniano przy użyciu 5-punktowej skali ogólnej oceny przez badacza (ang. Investigator Global Assessment, IGA). U 79% pacjentów stwierdzono umiarkowane nasilenie (IGA=3), a u 21% ciężkie nasilenie (IGA=4) zmian chorobowych podczas oceny początkowej.⁵

Pierwszorzędowymi punktami końcowymi dotyczącymi skuteczności w obu badaniach były:

• Odsetek sukcesów określany na podstawie wyniku oceny IGA (odsetek pacjentów, u których zmiany ustąpiły „całkowicie” lub „prawie całkowicie” w tygodniu 12 badania)
• Bezwzględna zmiana początkowej liczby zmian zapalnych⁶

Skala IGA stosowana w badaniach opierała się na następujących definicjach klinicznych:

Wyniki obu badań klinicznych wykazały statystycznie istotną przewagę produktu Soolantra stosowanego raz na dobę przez 12 tygodni nad placebo (podłoże kremu) zarówno pod względem odsetka sukcesów określonego na podstawie oceny IGA, jak i bezwzględnej zmiany liczby zmian zapalnych (p<0,001).⁷

Szczegółowe wyniki dotyczące skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli:

Warto podkreślić, że product Soolantra wykazywał szybki początek działania – statystycznie istotne różnice w porównaniu z placebo były widoczne już po 4 tygodniach leczenia (p<0,05).⁸

Podczas 40-tygodniowej kontynuacji tych dwóch badań klinicznych, odsetek pacjentów leczonych produktem Soolantra osiągających wynik IGA 0 lub 1 nadal się zwiększał do tygodnia 52. Odsetek sukcesów (IGA=0 lub 1) w tygodniu 52 wynosił 71% w badaniu 1 i 76% w badaniu 2, co wskazuje na długotrwałą skuteczność produktu leczniczego.⁹

Badanie porównujące iwermektynę z metronidazolem

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu Soolantra w leczeniu zmian zapalnych w trądziku różowatym oceniano również w randomizowanym, zaślepionym dla badacza badaniu klinicznym kontrolowanym substancją czynną. W badaniu uczestniczyło 962 pacjentów w wieku 18 lat i starszych, którzy otrzymywali produkt Soolantra raz na dobę lub metronidazol w dawce 7,5 mg/g w postaci kremu dwa razy na dobę przez 16 tygodni.¹⁰

Charakterystyka demograficzna uczestników wskazywała, że 99,7% osób było rasy białej, a 65,2% stanowiły kobiety. W skali IGA nasilenie zmian oceniono jako umiarkowane (IGA=3) u 83,3% pacjentów, a jako ciężkie (IGA=4) – u 16,7% pacjentów.¹¹

Wyniki badania wykazały, że produkt Soolantra był statystycznie skuteczniejszy niż metronidazol 7,5 mg/g w postaci kremu pod względem wpływu na pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący skuteczności (średnia procentowa zmiana liczby zmian zapalnych). Po 16 tygodniach leczenia odnotowano redukcję początkowej liczby zmian o 83,0% w grupie iwermektyny i 73,7% w grupie metronidazolu (p<0,001).¹²

Przewaga produktu Soolantra w tygodniu 16 została również potwierdzona na podstawie drugorzędowych punktów końcowych: odsetka sukcesów w oparciu o wyniki oceny IGA oraz bezwzględnej zmiany liczby zmian zapalnych (p<0,001).¹³

Leczenie skojarzone z doksycykliną

W badaniu ANSWER oceniano względną skuteczność produktu Soolantra (IVM) w skojarzeniu z doksycykliną o mocy 40 mg w postaci kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu (DMR), w porównaniu z produktem IVM w skojarzeniu z placebo dla DMR (PBO) w leczeniu ciężkiego trądziku różowatego. Badanie trwało 12 tygodni, było randomizowane, zaślepione dla badacza, kontrolowane, prowadzone w układzie równoległym, z udziałem 273 pacjentów (mężczyzn i kobiet) w wieku ≥18 lat z 20 do 70 zmianami zapalnymi (grudkami i krostami) na twarzy oraz początkową ogólną oceną badacza (IGA) równą 4.¹⁴

Pierwszorzędowym punktem końcowym skuteczności była zmiana procentowa liczby zmian zapalnych w tygodniu 12 w porównaniu z oceną początkową. Zaobserwowano znacząco większe średnie procentowe zmniejszenie liczby zmian zapalnych dla grupy stosującej IVM + DMR w porównaniu z grupą IVM + PBO (średnie ± odchylenie standardowe: -80,29 ± 21,65% vs -73,56 ± 30,52%; p = 0,032).¹⁵ Wyniki te wskazują na dodatkowe korzyści wynikające z leczenia skojarzonego iwermektyną i doksycykliną w przypadku ciężkiego trądziku różowatego.

Bezpieczeństwo stosowania u osób starszych

We wszystkich badaniach klinicznych produkt Soolantra zastosowano u około 300 osób w wieku 65 lat i starszych. Analizy bezpieczeństwa nie wykazały istotnych różnic w profilu bezpieczeństwa i skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a pacjentami w wieku od 18 do 65 lat.¹⁶ Ponadto profil bezpieczeństwa pozostawał stabilny podczas długotrwałego stosowania produktu leczniczego przez okres do jednego roku.¹⁷

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymagania przedstawienia wyników badań produktu Soolantra ze wszystkich podgrup populacji pacjentów pediatrycznych w trądziku różowatym grudkowo-krostkowym.¹⁸ Oznacza to, że produkt leczniczy nie jest przeznaczony do stosowania u dzieci i młodzieży, co wynika z faktu, że trądzik różowaty jest schorzeniem występującym głównie u osób dorosłych.