Właściwości farmakokinetyczne
Slinda 4 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Slinda (drospirenon 4 mg)

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych drospirenonu zawartego w preparacie Slinda w dawce 4 mg, obejmujący procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku oraz dane dotyczące specjalnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Drospirenon po podaniu doustnym charakteryzuje się szybkim i niemal całkowitym wchłanianiem. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) osiąga wartość około 28 ng/ml po 3-4 godzinach od podania pojedynczej dawki. Istotnym aspektem praktycznym jest fakt, że jednoczesne spożywanie pokarmu nie wpływa na proces wchłaniania substancji czynnej.²

W badaniach porównawczych z produktem zawierającym 3 mg mikronizowanego drospirenonu w skojarzeniu z etynyloestradiolem wykazano, że względna biodostępność preparatu Slinda przy wielokrotnym podaniu wynosi 76,51% dla AUCt,ss. Współczynnik kumulacji (Rac dla AUC) dla Slindy wynosi 1,9256, podczas gdy dla porównywanego złożonego produktu leczniczego jest wyższy i osiąga wartość 2,7684. Dane te wskazują na mniejszą całkowitą ekspozycję na drospirenon w cyklu 28-dniowym przy stosowaniu Slindy w porównaniu do produktu złożonego.³

Dystrybucja

Drospirenon cechuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przede wszystkim z albuminami, na poziomie 95-97%. Co istotne, lek nie wykazuje powinowactwa do globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG) ani do globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG). Średnia pozorna objętość dystrybucji drospirenonu wynosi około 4 l/kg, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek.⁴

Metabolizm

Po podaniu doustnym drospirenon podlega szybkiej biotransformacji. W procesie metabolizmu powstają dwa główne, farmakologicznie nieaktywne metabolity:

• kwasowa postać drospirenonu – powstająca w wyniku otwarcia pierścienia laktonowego
• 3-siarczan 4,5-dihydrodrospirenonu

Charakterystyczną cechą powstawania powyższych metabolitów jest brak udziału układu enzymatycznego cytochromu P450. Jednocześnie drospirenon podlega również metabolizmowi oksydacyjnemu, który jest katalizowany przez izoenzym CYP3A4.⁵

Badania in vitro wykazały, że drospirenon w stopniu słabym do umiarkowanego hamuje enzymy cytochromu P450, a dokładniej izoenzymy: CYP1A1, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, co może mieć znaczenie przy ocenie potencjalnych interakcji z innymi lekami.⁶

Eliminacja

Po doustnym podaniu stężenie drospirenonu w osoczu obniża się z końcowym okresem półtrwania wynoszącym 32 godziny. Klirens metaboliczny drospirenonu w surowicy został określony na poziomie 1,5 ± 0,2 ml/min/kg. Lek w postaci niezmienionej jest wydalany jedynie w śladowych ilościach. Metabolity drospirenonu są wydalane zarówno z kałem, jak i z moczem, w stosunku około 1,2 do 1,4.⁷

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka drospirenonu podawanego doustnie w dawkach od 1 mg do 10 mg wykazuje proporcjonalność do dawki, co oznacza, że wzrost dawki leku prowadzi do proporcjonalnego wzrostu jego stężenia w organizmie.⁸

Stan stacjonarny

W trakcie cyklu stosowania leku maksymalne stężenie drospirenonu w stanie stacjonarnym osiąga wartość około 40 ng/ml po około 7 dniach regularnego przyjmowania. Substancja czynna kumuluje się w organizmie ze współczynnikiem wynoszącym około 2, co wynika ze stosunku końcowego okresu półtrwania do odstępu czasu między przyjmowaniem kolejnych dawek.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Chociaż nie przeprowadzono bezpośrednich badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę preparatu Slinda, dostępne są dane dotyczące stosowania drospirenonu u pacjentek z upośledzoną funkcją nerek:

• U kobiet z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny CLcr 50-80 ml/min) stężenia drospirenonu w osoczu w stanie stacjonarnym były porównywalne z wartościami występującymi u kobiet z prawidłową czynnością nerek.
• U kobiet z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 30-50 ml/min) stężenia drospirenonu w surowicy były średnio o 37% wyższe w porównaniu z kobietami z prawidłową funkcją nerek.

Drospirenon był dobrze tolerowany przez pacjentki zarówno z łagodnymi, jak i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Ważne jest również, że jego stosowanie nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na stężenie potasu w surowicy.¹⁰

Zaburzenia czynności wątroby

Nie przeprowadzono szczegółowych badań farmakokinetycznych produktu Slinda u pacjentek z chorobami wątroby. Ogólnie wiadomo jednak, że hormony steroidowe mogą być wolniej metabolizowane u kobiet z zaburzoną czynnością wątroby.¹¹

W badaniach prowadzonych z udziałem ochotniczek stosujących złożone doustne produkty antykoncepcyjne zawierające drospirenon wykazano:

• U osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby klirens (CL/F) był zmniejszony o około 50% w porównaniu z osobami z prawidłową funkcją wątroby.
• Obserwowane zmniejszenie klirensu drospirenonu u pacjentek z umiarkowanymi zaburzeniami wątroby nie wpływało na stężenie potasu w surowicy.
• Nawet przy współwystępowaniu cukrzycy i jednoczesnym leczeniu spironolaktonem (czynniki zwiększające ryzyko hiperkaliemii) nie zaobserwowano zwiększenia stężenia potasu w surowicy powyżej górnej granicy normy.

Na podstawie tych wyników można wnioskować, że drospirenon jest dobrze tolerowany przez pacjentki z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Childa-Pugha).¹²

Różnice etniczne

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce drospirenonu między kobietami pochodzącymi z Japonii a kobietami rasy kaukaskiej, co wskazuje na brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od pochodzenia etnicznego.¹³

Parametry farmakokinetyczne drospirenonu