Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin STADA

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny, substancji czynnej leku Sitagliptin STADA, obejmują szereg badań toksykologicznych, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję, przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji o profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do stosowania u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych u gryzoni zaobserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy ekspozycji znacznie przekraczającej poziomy terapeutyczne stosowane u ludzi. Efekty toksyczne pojawiały się przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka, natomiast przy narażeniu 19-krotnie wyższym nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w rozwoju siekaczy przy ekspozycji przekraczającej 67-krotnie narażenie kliniczne u ludzi. Co istotne, w 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie wyższym od terapeutycznego u człowieka. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla populacji ludzkiej pozostaje niejasne.³

Efekty neurotoksyczne i mięśniowe

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na potencjalnie toksyczne działanie na układ nerwowy. Symptomy te obejmowały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksję (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbioną postawę

Dodatkowo badania histologiczne u psów wykazały zwyrodnienie mięśni szkieletowych o nasileniu od nieznacznego do niewielkiego przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe przekraczające około 23-krotnie ekspozycję u człowieka. Co istotne, przy 6-krotnym przekroczeniu narażenia klinicznego nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości w obrębie układu nerwowego ani mięśni.⁵

Ocena potencjału genotoksycznego i rakotwórczego

Badania dotyczące genotoksyczności nie wykazały takiego potencjału sytagliptyny. Wyniki te wskazują na brak ryzyka uszkodzenia materiału genetycznego.⁶

W zakresie potencjału rakotwórczego, sytagliptyna nie wykazała takiego działania u myszy. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększoną częstość występowania gruczolaków i raków wątroby, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję terapeutyczną u człowieka.⁷

Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do długotrwałej hepatotoksyczności przy stosowaniu wysokich dawek leku. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne klinicznie dla ludzi.⁸

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Sytagliptyna nie wykazywała niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu przed kryciem i w trakcie krycia. Również w badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów.⁹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber), ale tylko przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne w porównaniu do ekspozycji u człowieka.¹⁰

U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne ryzyko dla rozrodczości u ludzi.¹¹

Przenikanie do mleka

Ważną obserwacją farmakokinetyczną jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy stosunku stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynoszącym 4:1. Dane te mogą sugerować potencjalne przenikanie leku do mleka kobiecego u ludzi.¹²

Margines bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Całość danych przedklinicznych wskazuje na znaczący margines bezpieczeństwa dla sytagliptyny. Efekty toksyczne obserwowano jedynie przy ekspozycjach wielokrotnie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje ograniczone ryzyko toksyczności przy stosowaniu terapeutycznym. Najistotniejsze obserwacje dotyczące bezpieczeństwa przedstawiono w poniższej tabeli:¹³