Właściwości farmakokinetyczne
Sitagliptin STADA 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne Sitagliptin STADA

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny, substancji czynnej preparatu Sitagliptin STADA (50 mg, 100 mg), na podstawie badań klinicznych i farmakologicznych. Dane te dostarczają informacji o procesach wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji leku, które są kluczowe dla zrozumienia jego działania w organizmie pacjenta.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w czasie 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Istotną cechą sytagliptyny jest jej wysoka biodostępność po podaniu doustnym, wynosząca około 87%. Badania wykazały, że przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jego farmakokinetykę, co pozwala na podawanie sytagliptyny zarówno z jedzeniem, jak i niezależnie od posiłków.²

W badaniach zaobserwowano także, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24hr (stężenie po 24 godzinach) nie stwierdzono pełnej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, a wzrost C24hr był mniejszy niż proporcjonalny względem dawki.³

Dystrybucja

Po dożylnym podaniu dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji leku w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Jest to wartość wskazująca na znaczną dystrybucję leku do tkanek organizmu. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza – jedynie 38% leku wiąże się w sposób odwracalny z białkami, co oznacza, że większość substancji czynnej występuje w osoczu w postaci niezwiązanej, wykazującej aktywność farmakologiczną.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku, ponieważ substancja ta jest w przeważającej mierze wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny wykazały, że około 79% leku wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej, a jedynie około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów.⁵

W trakcie badań wykryto sześć metabolitów, występujących jednak jedynie w śladowych stężeniach. Nie oczekuje się, aby metabolity te były odpowiedzialne za działanie hamujące aktywność enzymu DPP-4 w osoczu, co jest głównym mechanizmem działania leku. Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁶

Ważnym aspektem profilu farmakokinetycznego sytagliptyny jest brak istotnego wpływu na aktywność izoenzymów cytochromu P450. Dane z badań in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co znacząco zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁷

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, całkowita eliminacja podanej dawki radioaktywnej następowała w ciągu jednego tygodnia, przy czym około 87% wydalane było z moczem, a 13% z kałem. Te dane potwierdzają, że główną drogą eliminacji sytagliptyny jest wydalanie przez nerki.⁸

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny określono na około 350 mL/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako główny mechanizm eliminacji.⁹

Mechanizmy transportu nerkowego

Sytagliptyna jest substratem dla kilku systemów transportujących, które uczestniczą w jej eliminacji przez nerki:

• Ludzki transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) – może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało w pełni ustalone.¹⁰
• Glikoproteina p – sytagliptyna jest również substratem dla tego transportera, który może pośredniczyć w eliminacji leku przez nerki. Wykazano jednak, że cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje ograniczoną rolę tego transportera w eliminacji leku.¹¹

Istotnym jest fakt, że sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. Ponadto, w warunkach in vitro wykazano, że sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.¹²

W badaniu klinicznym zaobserwowano, że sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje, że może być jedynie słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Badania farmakokinetyczne wykazały, że u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny jest na ogół podobna, co wskazuje na przewidywalne zachowanie leku w podstawowej grupie docelowej.¹⁴

Zaburzenia czynności nerek

Ze względu na to, że główną drogą eliminacji sytagliptyny są nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę leku. Przeprowadzono szczegółowe badania niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁵

Wyniki badań wskazują na następujące zmiany w ekspozycji na lek w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek:

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek o wyższym stopniu (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dostosowanie dawkowania w tych grupach pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Sitagliptin STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 16

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek o niższym stopniu (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Sitagliptin STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 17

Badania wykazały, że sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy. W ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki, usuwane jest około 13,5% leku. U pacjentów z GFR < 45 mL/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 18

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). ^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>19}

Jednakże, biorąc pod uwagę fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy spodziewać się, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę tego leku.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. Należy jednak zauważyć, że u osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest jednak uznawana za klinicznie istotną i nie wymaga dostosowywania dawki ze względu na wiek.²¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano również u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2. Wyniki wskazują, że w przypadku dawki wynoszącej 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była u pacjentów pediatrycznych o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²²

Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyki/farmakodynamiki (PK/PD) między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin STADA" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 23

Inne cechy charakterystyczne populacji pacjentów

Kompleksowe analizy farmakokinetyczne wykazały, że dostosowywanie dawki sytagliptyny nie jest konieczne ze względu na płeć, rasę czy wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁴