Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Właściwości farmakokinetyczne leku Sitagliptin Grindeks (tabletki powlekane zawierające sytagliptynę) charakteryzują się szeregiem parametrów dotyczących wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej, które zostały szczegółowo poznane w toku badań klinicznych u różnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u zdrowych ochotników szczytowe stężenie w osoczu (mediana Tmax) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę sytagliptyny, dzięki czemu Sitagliptin Grindeks może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od jedzenia.²

AUC sytagliptyny w osoczu zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku, natomiast w przypadku maksymalnego stężenia (Cmax) oraz stężenia po 24 godzinach (C24h) nie stwierdzono takiej zależności. Wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnej zależności od dawki, natomiast wzrost C24h jest mniejszy.³

Dystrybucja

Po podaniu dożylnym pojedynczej dawki 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Jest to wartość znacznie przekraczająca objętość całkowitej wody ustrojowej, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza stanowi zaledwie 38% i ma charakter odwracalny, co oznacza, że znaczna część leku w krążeniu występuje w postaci niezwiązanej, dostępnej do działania farmakologicznego.⁴

Metabolizm

Sytagliptyna jest eliminowana głównie w postaci niezmienionej przez nerki, a jej metabolizm odgrywa drugorzędną rolę w procesie eliminacji. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny wykazały, że około 79% podanej dawki wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Jedynie około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów, których wykryto sześć, wszystkie w stężeniach śladowych. Metabolity te najprawdopodobniej nie odpowiadają za działanie sytagliptyny hamujące aktywność enzymu DPP-4 (dipeptydylopeptydazy-4) w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Co istotne, sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁶

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [14C] sytagliptyny osobom zdrowym, niemal 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane w ciągu tygodnia, przy czym 87% z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako główny mechanizm eliminacji.⁷

Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej leku. Znaczenie kliniczne tego transportera nie zostało jednakże ostatecznie określone. Lek jest również substratem dla glikoproteiny p, która może pośredniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki. Warto jednak zauważyć, że cyklosporyna, znany inhibitor glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest natomiast substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w stężeniach mających znaczenie terapeutyczne w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że lek może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka w populacjach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest generalnie podobna u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2, co potwierdza przewidywalność i stabilność parametrów farmakokinetycznych leku w populacji docelowej.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Biorąc pod uwagę fakt, że sytagliptyna eliminowana jest głównie przez nerki, ocena wpływu zaburzeń czynności nerek na jej farmakokinetykę ma istotne znaczenie kliniczne. Przeprowadzono badanie niezaślepione z użyciem dawki jednorazowej, aby ocenić farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu ze zdrowymi osobami stanowiącymi grupę kontrolną.¹¹

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie. Ponieważ wzrost ten nie jest klinicznie istotny, nie ma konieczności dostosowywania dawki w tych grupach pacjentów.¹²

Istotne klinicznie zmiany obserwowano natomiast u pacjentów z bardziej zaawansowanymi zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, stwierdzono odpowiednio około 2-krotne i 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. W trakcie hemodializy sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym – 13,5% dawki w ciągu 3-4 godzin hemodializy, rozpoczynając od 4. godziny po podaniu. U pacjentów z GFR < 45 ml/min zalecane jest zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie podobne do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Sitagliptin Grindeks. Nie ma wprawdzie doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh), jednak ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na jej farmakokinetykę.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta. Analizy farmakokinetyki populacyjnej przeprowadzone na podstawie danych z badań fazy I i II wykazały, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było zaledwie o około 19% wyższe niż u osób młodszych, co nie ma znaczenia klinicznego.¹⁵

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano również u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Po podaniu dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była w tej grupie pacjentów o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnica ta nie jest uważana za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między dawką 50 mg a 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.¹⁶

Inne cechy charakterystyczne populacji

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analiza danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i II badań wykazały, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny, co potwierdza szeroki zakres stosowania leku bez konieczności modyfikacji dawki ze względu na te parametry.¹⁷

Podsumowanie parametrów farmakokinetycznych