Właściwości farmakokinetyczne
Silamil 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne solifenacyny bursztynianu

Solifenacyna bursztynian, substancja czynna produktu leczniczego Silamil (10 mg, tabletki powlekane), wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej działanie terapeutyczne w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania tego związku, a także różnice w farmakokinetyce u szczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu solifenacyny w postaci tabletek powlekanych, maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) osiągane jest w czasie od 3 do 8 godzin. Istotnym aspektem jest fakt, że parametr tmax (czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia) pozostaje niezależny od zastosowanej dawki. Zarówno wartości Cmax, jak i pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 mg do 40 mg, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki solifenacyny w zakresie dawek terapeutycznych. Biodostępność całkowita substancji jest wysoka i wynosi około 90%.²

Warto podkreślić, że spożywanie posiłków podczas przyjmowania leku nie wpływa na parametry farmakokinetyczne solifenacyny – zarówno wartości Cmax, jak i AUC pozostają niezmienione niezależnie od obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.³

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym jest znaczna i wynosi około 600 litrów, co sugeruje rozległą dystrybucję substancji w tkankach organizmu. Solifenacyna charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza – około 98% substancji czynnej występuje w formie związanej, głównie z kwaśną alfa-1-glikoproteiną.⁴

Metabolizm

Solifenacyna podlega intensywnym procesom metabolicznym zachodzącym głównie w wątrobie. Kluczową rolę w biotransformacji odgrywa układ enzymatyczny cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Oprócz głównego szlaku metabolicznego, istnieją również alternatywne drogi przemian biochemicznych solifenacyny. Klirens układowy substancji wynosi około 9,5 l/godzinę, natomiast końcowy okres półtrwania mieści się w przedziale od 45 do 68 godzin.⁵

W wyniku metabolizmu, oprócz solifenacyny w niezmienionej postaci, w osoczu identyfikowane są cztery główne metabolity:⁶

• 4R-hydroksysolifenacyna – metabolit wykazujący aktywność farmakologiczną
• N-glukuronid – metabolit nieaktywny farmakologicznie
• N-tlenek solifenacyny – metabolit nieaktywny farmakologicznie
• 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny – metabolit nieaktywny farmakologicznie

Wydalanie

Badania z użyciem znakowanej radioizotopem 14C solifenacyny w pojedynczej dawce 10 mg wykazały, że po 26 dniach od podania około 70% radioaktywności wykryto w moczu, a 23% w kale. W moczu wykryto:⁷

• około 11% radioaktywności pochodziło z niezmienionej substancji czynnej
• około 18% z metabolitu N-tlenku
• 9% z 4R-hydroksy-N-tlenku
• 8% z aktywnego metabolitu 4R-hydroksysolifenacyny

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania porównawcze przeprowadzone u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) oraz u osób młodych (poniżej 55 lat) wykazały, że ekspozycja na solifenacynę, wyrażona jako AUC, po podaniu solifenacyny bursztynianu (5 mg i 10 mg raz na dobę) była podobna w obu grupach wiekowych. Zaobserwowano jednak pewne różnice w parametrach farmakokinetycznych:⁸

• Średnia szybkość wchłaniania wyrażona jako tmax była nieco mniejsza u osób w podeszłym wieku
• Końcowy okres półtrwania był u osób starszych dłuższy o około 20%

Te nieznaczne różnice uznano za nieistotne klinicznie, dlatego modyfikacja dawki produktu leczniczego w zależności od wieku pacjenta nie jest konieczna.⁹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka solifenacyny u dzieci i młodzieży nie została dotychczas szczegółowo zbadana.¹⁰

Płeć

Badania wykazały, że płeć pacjenta nie ma istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne solifenacyny.¹¹

Rasa

Przynależność rasowa nie wpływa na farmakokinetykę solifenacyny.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę solifenacyny różni się w zależności od stopnia niewydolności:¹³

• U pacjentów z lekkimi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wartości AUC i Cmax solifenacyny nie różniły się znacząco od wartości stwierdzanych u zdrowych ochotników
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) ekspozycja na solifenacynę była znacznie większa niż w grupie kontrolnej:
  • Cmax zwiększone o około 30%
  • AUC zwiększone o ponad 100%
  • t1/2 wydłużone o ponad 60%

Istotne jest, że zaobserwowano statystycznie istotną zależność między klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny. Nie prowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddawanych hemodializie.¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7 do 9 punktów wg skali Childa-Pugha) obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce solifenacyny:¹⁵

• wartość Cmax pozostaje niezmieniona
• wartość AUC zwiększa się o 60%
• okres półtrwania (t1/2) ulega podwojeniu

Farmakokinetyka solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie została zbadana.¹⁶

Charakterystyka liniowości farmakokinetyki

W zakresie dawek terapeutycznych solifenacyna wykazuje farmakokinetykę liniową, co oznacza, że parametry farmakokinetyczne zmieniają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki leku.¹⁷