Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Rupafin 10 mg 10 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Rupafin 10 mg

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa rupatadyny, substancji czynnej leku Rupafin 10 mg, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych obejmujących standardowe badania farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz rakotwórczości. Wyniki tych badań nie wskazują na występowanie szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w zalecanych dawkach terapeutycznych. ¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania przedkliniczne wykazały wysoki margines bezpieczeństwa rupatadyny w odniesieniu do potencjalnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. Podawanie rupatadyny różnym gatunkom zwierząt, w tym szczurom, świnkom morskim i psom, w dawkach przekraczających ponad 100-krotnie dawkę kliniczną zalecaną u ludzi (10 mg), nie powodowało wydłużenia odstępu QTc ani QRS w zapisie EKG. Co istotne, nie obserwowano również zaburzeń rytmu serca. ²

Szczegółowe badania elektrofizjologiczne wykazały, że rupatadyna oraz jeden z jej głównych aktywnych metabolitów u człowieka, 3-hydroksydesloratadyna, w stężeniach przynajmniej 2000 razy przewyższających maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występujące u ludzi po podaniu dawki 10 mg, nie wpływały na potencjały czynnościowe we włóknach Purkiniego izolowanych z serca psa. ³

W badaniu oceniającym wpływ na sklonowany ludzki kanał potasowy kodowany przez gen HERG wykazano, że rupatadyna w stężeniu 1685 razy większym niż stężenie maksymalne występujące po podaniu 10 mg rupatadyny blokowała ten kanał. Natomiast desloratadyna, będąca metabolitem o największej aktywności, w stężeniu 10 mikromoli nie wywierała działania na kanał HERG. ⁴

Dodatkowo badania dotyczące dystrybucji tkankowej u szczurów, przeprowadzone z zastosowaniem rupatadyny znakowanej radioaktywnie, wykazały, że rupatadyna nie kumuluje się w tkance serca, co stanowi dodatkowy czynnik bezpieczeństwa w kontekście potencjalnego wpływu na układ sercowo-naczyniowy. ⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach wpływu rupatadyny na płodność i rozwój zarodkowo-płodowy u szczurów stwierdzono, że po podaniu wysokiej dawki wynoszącej 120 mg/kg mc. na dobę, przy której stężenie maksymalne (Cmax) było 268 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki leczniczej (10 mg/dobę), występowało znaczące zmniejszenie płodności zarówno u samców, jak i samic. ⁶

Toksyczność dla płodu u szczurów obserwowano wyłącznie po podaniu dawek, które były toksyczne dla matek (25 i 120 mg/kg mc. na dobę). Objawy toksyczności dla płodu obejmowały:

• Opóźnienie wzrostu płodu
• Niecałkowite kostnienie
• Niewielkie wady kośćca

⁷

W przypadku badań na królikach, po podaniu dawek sięgających 100 mg/kg mc., nie zaobserwowano dowodów na toksyczny wpływ rupatadyny na rozwój potomstwa. ⁸

Ustalono, że dawka nie powodująca szkodliwego wpływu na rozwój potomstwa (NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) wynosiła 5 mg/kg mc. na dobę u szczurów oraz 100 mg/kg mc. na dobę u królików. Po zastosowaniu tych dawek uzyskano Cmax odpowiednio 45 i 116 razy większe niż oznaczane u ludzi po podaniu dawki leczniczej (10 mg/dobę). ⁹

Margines bezpieczeństwa przedklinicznego

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa stosowania rupatadyny w dawkach terapeutycznych u ludzi. Istotne działania niepożądane, takie jak wpływ na płodność czy rozwój płodu, obserwowano wyłącznie przy dawkach wielokrotnie przekraczających maksymalne dawki stosowane u człowieka, co sugeruje ograniczoną istotność tych zjawisk w warunkach klinicznych. ¹⁰

Rupatadyna w badanych dawkach wykazała korzystny profil bezpieczeństwa w odniesieniu do układu sercowo-naczyniowego, nie powodując istotnych klinicznie zmian w zapisie EKG ani zaburzeń rytmu serca nawet przy ekspozycji znacząco przekraczającej dawki terapeutyczne. ¹¹