Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu

Rywaroksaban charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który wykazuje umiarkowaną zmienność międzyosobniczą. Poniżej przedstawiono szczegółową analizę właściwości farmakokinetycznych leku Rivertaxo zawierającego substancję czynną rywaroksaban.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w okresie 2-4 godzin po przyjęciu tabletki. Proces wchłaniania jest niemal całkowity, co przekłada się na wysoką biodostępność po podaniu doustnym wynoszącą 80-100% dla dawki 2,5 mg i 10 mg. Istotną cechą jest niezależność wchłaniania od przyjmowania posiłków – przyjmowanie leku w dawce 2,5 mg i 10 mg z pokarmem nie wpływa na parametry AUC ani Cmax.²

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje niemal liniowy charakter w zakresie dawek do około 15 mg podawanych raz na dobę. Przy wyższych dawkach obserwuje się zjawisko wchłaniania ograniczanego uwalnianiem, co prowadzi do zmniejszonej biodostępności i współczynnika wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki. Efekt ten jest bardziej widoczny na czczo niż po posiłku.³

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu określa się jako umiarkowaną, ze współczynnikiem zmienności międzyosobniczej (CV%) wynoszącym 30-40%. Wyjątek stanowią dzień zabiegu chirurgicznego i dzień następny, kiedy zmienność w ekspozycji może wzrosnąć do 70%.⁴

Zależność od miejsca uwalniania

Istotnym aspektem jest zależność wchłaniania rywaroksabanu od miejsca jego uwalniania w przewodzie pokarmowym. Zaobserwowano istotne zmniejszenie AUC (29%) i Cmax (56%) w przypadku uwalniania granulatu rywaroksabanu w proksymalnym odcinku jelita cienkiego w porównaniu z tabletką. Ekspozycja ulega dalszemu zmniejszeniu przy uwalnianiu leku w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej.⁵ Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka, gdyż może to prowadzić do zmniejszonego wchłaniania i obniżonej ekspozycji na substancję czynną.⁶

Alternatywne metody podania

Badania wykazały, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) dla dawki 20 mg rywaroksabanu jest porównywalna niezależnie od formy podania: czy to w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej z przecierem jabłkowym, czy wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy (z następnie przyjętym płynnym posiłkiem), w zestawieniu z podaniem całej tabletki.⁷ Biorąc pod uwagę przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można odnieść również do mniejszych dawek leku.⁸

Dystrybucja

Rywaroksaban charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym 92-95%, przy czym głównym białkiem wiążącym jest albumina.⁹ Objętość dystrybucji leku jest umiarkowana – objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹⁰

Metabolizm i eliminacja

Metabolizm rywaroksabanu przebiega kilkoma szlakami. Około 2/3 podanej dawki ulega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki jest wydalana w postaci niezmienionej przez nerki, głównie na drodze aktywnego wydzielania nerkowego.¹¹

Procesy metaboliczne rywaroksabanu zachodzą z udziałem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4 i CYP2J2, a także w przemianach niezależnych od układu CYP. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują oksydacyjny rozkład części morfolinonowej oraz hydrolizę wiązań amidowych.¹² Badania in vitro potwierdziły, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz białka Bcrp (ang. Bcrp – Breast cancer resistance protein).¹³

W osoczu ludzkim rywaroksaban występuje głównie w niezmienionej postaci; nie stwierdzono obecności głównych ani aktywnych metabolitów w krążeniu.¹⁴

Parametry kinetyczne eliminacji

Klirens ogólnoustrojowy rywaroksabanu wynosi około 10 L/h, co pozwala zaklasyfikować go jako substancję o małym klirensie.¹⁵ Po dożylnym podaniu dawki 1 mg okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4,5 godziny.¹⁶ Natomiast po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania wynosi od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁷

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach

Płeć

Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice rywaroksabanu między pacjentami płci męskiej i żeńskiej.¹⁸

Wiek podeszły

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się wyższe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC są około 1,5-krotnie wyższe, co wynika głównie ze zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu leku. Nie implikuje to jednak konieczności modyfikacji dawkowania.¹⁹

Masa ciała

Skrajne wartości masy ciała ( 120 kg) mają jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie uzasadnia modyfikacji dawkowania w tych grupach pacjentów.<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania.”>20

Różnice etniczne

W badaniach nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu między pacjentami należącymi do różnych grup etnicznych: rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej czy chińskiej.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka rywaroksabanu zmienia się w zależności od stopnia zaburzenia czynności wątroby:

• U pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany farmakokinetyczne (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były porównywalne do wyników w grupie kontrolnej zdrowych osób.²²
• U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) obserwowano znaczące zwiększenie ekspozycji – średnie AUC rywaroksabanu było 2,3-krotnie wyższe w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, a AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu było 2,6-krotnie większe. U tych pacjentów, podobnie jak u osób z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, wydalanie leku przez nerki jest zmniejszone.²³
• Brak jest danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.²⁴

W aspekcie farmakodynamicznym, w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zaobserwowano 2,6-krotnie silniejsze zahamowanie aktywności czynnika Xa oraz 2,1-krotnie bardziej wydłużony PT. Pacjenci ci byli również bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności PK/PD między stężeniem a PT.²⁵

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z chorobą wątroby przebiegającą z koagulopatią i istotnym klinicznie ryzykiem krwawienia, w tym u osób z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁶

Zaburzenia czynności nerek

Ekspozycja na rywaroksaban zwiększa się proporcjonalnie do stopnia zaburzenia czynności nerek, co określono na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny. Zaobserwowano następujące zmiany:

• U pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 mL/min) – stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) zwiększone 1,4-krotnie.²⁷
• U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 mL/min) – stężenia zwiększone 1,5-krotnie.²⁸
• U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 mL/min) – stężenia zwiększone 1,6-krotnie.²⁹

Wzrostom stężeń towarzyszyło silniejsze działanie farmakodynamiczne. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-; 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników, a PT był odpowiednio 1,3-; 2,2- i 2,4-krotnie bardziej wydłużony.³⁰

Brak jest danych od pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min.<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Brak jest danych pochodzących od pacjentów z klirensem kreatyniny 31 Ze względu na wysoki stopień wiązania rywaroksabanu z białkami osocza nie należy spodziewać się jego usuwania za pomocą dializy.³²

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny < 15 mL/min. U pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 mL/min lek należy stosować z ostrożnością.<sup data-drug="Rivertaxo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny 33

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

W populacji pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 10 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnie geometryczne stężenia leku (90% przedział predykcji) mierzone w czasie 2-4 godzin po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu maksymalnym stężeniom) oraz około 24 godziny po podaniu (odpowiadające w przybliżeniu minimalnym stężeniom w przedziale dawkowania) wynosiły odpowiednio 101 (7-273) i 14 (4-51) μg/L.³⁴

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczna

Zależność farmakokinetyczno-farmakodynamiczną (PK/PD) między stężeniem rywaroksabanu w osoczu a kilkoma punktami końcowymi farmakodynamicznymi (hamowanie czynnika Xa, PT, APTT, HepTest) oceniano w szerokim zakresie dawek (5-30 mg stosowane dwa razy na dobę).³⁵

Zależność między stężeniem rywaroksabanu a aktywnością czynnika Xa najlepiej opisuje model Emax. W przypadku PT lepszy okazał się model odcięcia liniowego. W zależności od zastosowanego odczynnika do oznaczania PT, obserwowano znaczące różnice w nachyleniu krzywej. Przy użyciu odczynnika Neoplastin, wyjściowy PT wynosił 13 s, a nachylenie krzywej około 3-4 s/(100 μg/L).³⁶

Wyniki analiz PK/PD z badań fazy II i III były zgodne z rezultatami uzyskanymi w badaniach z udziałem zdrowych ochotników. U pacjentów wyjściowe wartości aktywności czynnika Xa i PT zmieniały się w związku z zabiegiem operacyjnym, co skutkowało różnicami w nachyleniu krzywej zależności stężenia od PT między dniem po zabiegu chirurgicznym a stanem równowagi.³⁷

Dzieci i młodzież

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności rywaroksabanu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat we wskazaniu profilaktyki pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ).³⁸