Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie rywaroksabanu w dawce 2,5 mg dwa razy na dobę zostało przebadane w ściśle określonych kontekstach klinicznych. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) skuteczność i bezpieczeństwo rywaroksabanu badano w skojarzeniu z substancjami przeciwpłytkowymi – samym kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub ASA w połączeniu z klopidogrelem/tyklopidyną. U pacjentów z chorobą wieńcową (CAD) lub chorobą tętnic obwodowych (PAD) obciążonych dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych, rywaroksaban w dawce 2,5 mg badano wyłącznie w połączeniu z ASA.¹

W przypadku pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD, badania prowadzono w skojarzeniu z samym ASA lub z ASA i krótkotrwałym stosowaniem klopidogrelu. Istotne jest, by podwójna terapia przeciwpłytkowa z klopidogrelem miała charakter krótkotrwały, a jej długotrwałego stosowania należy unikać.²

Należy zaznaczyć, że jednoczesne stosowanie rywaroksabanu z innymi substancjami przeciwpłytkowymi, takimi jak prasugrel lub tikagrelor, nie zostało zbadane i nie jest zalecane.³

Podczas całego okresu leczenia zalecany jest ścisły nadzór kliniczny zgodnie z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego.⁴

Ryzyko krwotoku

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwzakrzepowych, pacjenci otrzymujący Rivaroxaban Farmak wymagają ścisłego monitorowania pod kątem objawów krwawienia. W przypadku zwiększonego ryzyka krwotoków zaleca się ostrożne stosowanie produktu. Jeśli wystąpi poważny krwotok, należy przerwać stosowanie leku.⁵

W badaniach klinicznych podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem w skojarzeniu z pojedynczą lub podwójną terapią przeciwpłytkową częściej obserwowano krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) i niedokrwistość. Dlatego, oprócz odpowiedniego nadzoru klinicznego, badania laboratoryjne hemoglobiny/hematokrytu mogą być przydatne do wykrywania utajonego krwawienia i określania jego klinicznego znaczenia.⁶

Podgrupy pacjentów wysokiego ryzyka krwawienia

U pacjentów z określonych podgrup istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu produktu Rivaroxaban Farmak w skojarzeniu z podwójną terapią przeciwpłytkową, należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia należy uważnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych powikłań krwawienia i niedokrwistości.⁷

W każdym przypadku niewyjaśnionego zmniejszenia stężenia hemoglobiny lub obniżenia ciśnienia tętniczego krwi należy aktywnie poszukiwać źródła krwawienia.⁸

Warto podkreślić, że choć leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek, to pomiar stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocny w wyjątkowych sytuacjach klinicznych, takich jak przedawkowanie czy pilny zabieg chirurgiczny.⁹

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu krwi może znacznie się zwiększać (średnio 1,6-krotnie), co wiąże się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność stosując Rivaroxaban Farmak u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania tego leku u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.¹⁰

Również pacjenci z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min) stosujący jednocześnie inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu wymagają ostrożnego stosowania leku.¹¹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Rivaroxaban Farmak u pacjentów otrzymujących jednocześnie systemowe leczenie przeciwgrzybicze produktami z grupy pochodnych azolowych (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol) lub inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir). Te substancje czynne są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może prowadzić do znaczącego zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu krwi (średnio 2,6-krotnie), zwiększając ryzyko krwawienia.¹²

Należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących jednocześnie produkty lecznicze wpływające na hemostazę, takie jak:¹³

• niesteroidowe przeciwzapalne produkty lecznicze (NLPZ)
• kwas acetylosalicylowy (ASA)
• inhibitory agregacji płytek krwi
• selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
• inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego można rozważyć zastosowanie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁴

Pacjenci leczeni produktem Rivaroxaban Farmak i substancjami przeciwpłytkowymi powinni otrzymywać jednoczesne leczenie NLPZ tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia krwawienia.¹⁵

Inne czynniki ryzyka krwotoku

Podobnie jak inne produkty przeciwzakrzepowe, rywaroksaban nie jest zalecany u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, w tym osób z:¹⁶

• wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym krwi
• innymi schorzeniami przewodu pokarmowego bez czynnego owrzodzenia, które mogą być przyczyną krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• retinopatią naczyniową
• rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie

Szczególne grupy pacjentów wymagające ostrożności

Produkt należy stosować z zachowaniem szczególnej ostrożności u pacjentów z OZW oraz CAD/PAD:¹⁷

• w wieku ≥75 lat, jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną – należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka leczenia indywidualnie u każdego pacjenta
• o mniejszej masie ciała (<60 kg), jeśli podawany jest jednocześnie z samym ASA lub z ASA oraz klopidogrelem lub tyklopidyną
• u pacjentów z CAD i ciężką objawową niewydolnością serca – wyniki badań wskazują, że korzyści leczenia rywaroksabanem u takich pacjentów mogą być mniejsze

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z chorobą nowotworową mogą być jednocześnie narażeni na większe ryzyko krwawienia i zakrzepicy. Należy zawsze indywidualnie rozważyć korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego w stosunku do ryzyka krwawienia u pacjentów z aktywną chorobą nowotworową, uwzględniając lokalizację guza, leczenie przeciwnowotworowe i stadium choroby. Nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.¹⁸

U pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia, stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane.¹⁹

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów, u których niedawno wykonano przezcewnikową wymianę zastawki aorty (TAVR). Nie prowadzono badań bezpieczeństwa i skuteczności rywaroksabanu u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak jest danych potwierdzających właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Rivaroxaban Farmak nie jest zalecane u tych osób.²⁰

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania doustnych antykoagulantów o działaniu bezpośrednim, takich jak rywaroksaban, u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Dotyczy to szczególnie pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I). U tych pacjentów leczenie doustnymi antykoagulantami o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.²¹

Pacjenci z wcześniejszym udarem i (lub) przemijającym napadem niedokrwiennym

Pacjenci z OZW

Produkt Rivaroxaban Farmak 2,5 mg jest przeciwwskazany do leczenia OZW u pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym. Chociaż przeprowadzono badanie u niewielkiej liczby pacjentów z OZW z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym, dostępne dane wskazują, że pacjenci ci nie odnoszą korzyści z leczenia.²²

Pacjenci z CAD/PAD

Nie prowadzono badań u pacjentów z CAD/PAD po przebytym udarze krwotocznym lub zatokowym, lub po przebytym w ciągu ostatniego miesiąca udarze niedokrwiennym niezatokowym. Podobnie nie badano pacjentów po niedawnym zabiegu rewaskularyzacji kończyny dolnej z powodu objawowej PAD z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym.²³

U pacjentów z wcześniejszym udarem lub przemijającym napadem niedokrwiennym należy unikać stosowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej w połączeniu z rywaroksabanem 2,5 mg.²⁴

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, mogącego prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może zwiększać się w przypadku:

• pooperacyjnego zastosowania stałego cewnika zewnątrzoponowego
• jednoczesnego stosowania produktów wpływających na hemostazę
• wykonywania nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny

Pacjenci muszą być często kontrolowani pod kątem podmiotowych i przedmiotowych objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, zaburzenia czynnościowe jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²⁵

Przed wykonaniem zabiegu w obrębie ośrodkowego układu nerwowego u pacjentów otrzymujących lub mających otrzymać leki przeciwkrzepliwe w celu profilaktyki przeciwzakrzepowej, lekarz powinien dokładnie rozważyć stosunek potencjalnych korzyści do ryzyka.²⁶

Nie ma doświadczenia klinicznego w stosowaniu dawki 2,5 mg rywaroksabanu wraz z substancjami przeciwpłytkowymi w takich sytuacjach. Należy zaprzestać stosowania inhibitorów agregacji płytek krwi zgodnie z informacjami podanymi przez wytwórcę.²⁷

Aby zmniejszyć potencjalne ryzyko krwawień związane ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego, należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub nakłucie lędźwiowe najlepiej wykonywać, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest oceniane jako słabe. Dokładny czas osiągnięcia takiego stanu u poszczególnych pacjentów nie jest jednak znany.²⁸

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli wymagany jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości, oraz na podstawie oceny klinicznej lekarza, przerwać stosowanie produktu Rivaroxaban Farmak 2,5 mg co najmniej 12 godzin przed interwencją. W przypadku planowanej operacji, gdy efekt przeciwpłytkowy jest niepożądany, należy przerwać podawanie inhibitorów agregacji płytek zgodnie z informacjami producenta.²⁹

Jeśli zabieg nie może zostać opóźniony, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia wobec pilności interwencji.³⁰

Stosowanie produktu Rivaroxaban Farmak należy wznowić tak szybko, jak to możliwe po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem że sytuacja kliniczna na to pozwala i została osiągnięta odpowiednia hemostaza, zgodnie z oceną lekarza prowadzącego.³¹

Pacjenci w podeszłym wieku

Wraz z wiekiem wzrasta ryzyko wystąpienia krwotoku podczas stosowania rywaroksabanu, co należy uwzględnić przy podejmowaniu decyzji terapeutycznych.³²

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu zgłaszano poważne reakcje skórne związane z jego stosowaniem, w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz zespół DRESS. Największe ryzyko wystąpienia tych działań obserwuje się na początku terapii – większość powikłań notowano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.³³

Stosowanie rywaroksabanu należy przerwać natychmiast po wystąpieniu pierwszych poważnych reakcji skórnych (np. rozległych, ostrych i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakichkolwiek innych objawów nadwrażliwości w połączeniu ze zmianami na błonach śluzowych.³⁴

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Rivaroxaban Farmak zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁵

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że uznaje się go za „wolny od sodu”.³⁶