Właściwości farmakokinetyczne leku

Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych chlorowodorku donepezylu, substancji czynnej preparatu Ricordo. Dane zostały pogrupowane według kluczowych procesów farmakokinetycznych.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym chlorowodorek donepezylu osiąga maksymalne stężenia w osoczu po około 3-4 godzinach. Charakterystyczną cechą farmakokinetyki leku jest proporcjonalny wzrost stężeń w osoczu oraz pola pod krzywą wraz ze zwiększaniem dawki. Pokarm nie wpływa na proces wchłaniania chlorowodorku donepezylu, co jest istotną informacją z punktu widzenia codziennego stosowania leku.¹

Dystrybucja

Chlorowodorek donepezylu charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, sięgającym około 95%. Nie określono dotychczas stopnia wiązania z białkami osocza dla aktywnego metabolitu leku – 6-O-desmetylodonepezylu. Dokładna dystrybucja chlorowodorku donepezylu do poszczególnych tkanek organizmu nie została w pełni zbadana. Istotną obserwacją z badań z użyciem znakowanego izotopowo leku jest długi czas utrzymywania się substancji w organizmie. W badaniu z udziałem ochotników płci męskiej o zbliżonej masie ciała, po upływie 240 godzin od jednokrotnego podania dawki 5 mg znakowanego izotopem węgla 14C chlorowodorku donepezylu, około 28% radioaktywności pozostało niewydalone. Dane te sugerują, że chlorowodorek donepezylu i/lub jego metabolity mogą pozostawać w organizmie przez ponad 10 dni, co ma znaczenie kliniczne w kontekście długotrwałego działania leku.²

Metabolizm

Chlorowodorek donepezylu podlega metabolizmowi przy udziale układu cytochromu P450, w wyniku czego powstaje szereg metabolitów. Po podaniu znakowanego izotopowo leku w osoczu zidentyfikowano następujące formy radioaktywności (wyrażone jako procent podanej dawki):³

• chlorowodorek donepezylu w postaci niezmienionej – 30%
• 6-O-demetylo-donepezyl – 11% (jedyny metabolit wykazujący podobne działanie farmakologiczne do związku macierzystego)
• N-tlenek cis-donepezylu – 9%
• 5-O-demetylodonepezylu – 7%
• sprzężony glukuronid 5-O-demetylodonepezylu – 3%

Wydalanie

Eliminacja chlorowodorku donepezylu odbywa się głównie poprzez metabolizm i wydalanie z moczem. Po podaniu znakowanego izotopowo leku, około 57% całkowitej radioaktywności wykryto w moczu (w tym 17% stanowił donepezyl w postaci niezmienionej), natomiast 14,5% w kale. Nie stwierdzono występowania krążenia jelitowo-wątrobowego chlorowodorku donepezylu ani żadnego z jego metabolitów.⁴

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania w fazie eliminacji chlorowodorku donepezylu wynosi około 70 godzin, co warunkuje kumulację leku w organizmie przy wielokrotnym podawaniu. Długi okres półtrwania uzasadnia podawanie leku raz na dobę. Z uwagi na tę właściwość, po rozpoczęciu leczenia stan stacjonarny osiągany jest stopniowo, w ciągu około 3 tygodni. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego stężenie chlorowodorku donepezylu w osoczu i związane z nim właściwości farmakodynamiczne charakteryzują się niewielką zmiennością w ciągu doby.⁵

Wpływ czynników demograficznych i fizjologicznych

W badaniach farmakokinetycznych wykazano, że płeć, rasa i palenie tytoniu nie mają klinicznie istotnego wpływu na stężenia chlorowodorku donepezylu w osoczu. Nie przeprowadzono odpowiednich badań farmakokinetyki donepezylu u ochotników w podeszłym wieku, ani u pacjentów z chorobą Alzheimera czy z demencją naczyniową. Jednak średnie stężenia leku w osoczu pacjentów były zbliżone do tych obserwowanych u młodych, zdrowych ochotników.⁶

Farmakokinetyka w stanach patologicznych

Istotne zmiany właściwości farmakokinetycznych odnotowano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z łagodną i umiarkowanie zaburzoną czynnością wątroby stężenia donepezylu w stanie stacjonarnym były zwiększone – średnie wartości AUC były większe o 48%, a średnie Cmax o 39% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją wątroby. Obserwacje te mają istotne znaczenie kliniczne i powinny być uwzględniane przy ustalaniu dawkowania leku u pacjentów z chorobami wątroby.⁷