Właściwości farmakodynamiczne ramiprylu

Ramipryl należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów konwertazy angiotensyny (ACE) w postaci preparatów prostych, oznaczonych kodem ATC: C09A A05. Lek ten stosowany jest jako substancja czynna w produkcie leczniczym Ramipril Actavis dostępnym w dawkach 5 mg i 10 mg w postaci tabletek.¹

Mechanizm działania

Ramipryl jest prolekiem, który po wchłonięciu ulega przemianie do aktywnej formy ramiprylatu. Aktywny metabolit hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I, znaną również jako konwertaza angiotensyny lub kininaza II. Działanie tego enzymu w organizmie polega na katalizowaniu w osoczu i tkankach konwersji angiotensyny I do angiotensyny II, która wykazuje silne działanie naczyniokurczące. Jednocześnie ramiprylat hamuje rozkład bradykininy – substancji o działaniu naczyniorozkurczowym. To podwójne działanie farmakologiczne (zmniejszenie produkcji angiotensyny II i zahamowanie degradacji bradykininy) prowadzi do efektywnego rozkurczu naczyń krwionośnych. Dodatkowo, ponieważ angiotensyna II stymuluje uwalnianie aldosteronu, ramiprylat wywołuje zmniejszenie wydzielania tego hormonu.²

Warto zauważyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE jest zróżnicowana w zależności od rasy pacjenta. U osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, które charakteryzują się zwykle niską aktywnością reninową osocza, średnia odpowiedź na leczenie inhibitorami ACE jest mniejsza niż u pacjentów pozostałych ras.³

Działanie hipotensyjne

Podstawowym efektem terapeutycznym ramiprylu jest obniżenie ciśnienia tętniczego, które wynika ze znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Co istotne, efekt ten nie wiąże się z dużymi zmianami w przepływie osocza przez nerki ani w filtracji kłębuszkowej. Podawanie leku pacjentom z nadciśnieniem tętniczym skutkuje obniżeniem ciśnienia zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej, bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca.⁴

Profil czasowy działania hipotensyjnego ramiprylu jest dobrze scharakteryzowany. Po podaniu pojedynczej dawki leku efekt hipotensyjny pojawia się już po 1-2 godzinach od doustnego przyjęcia. Maksymalny efekt po pojedynczej dawce występuje zwykle w ciągu 3-6 godzin i utrzymuje się przez około 24 godziny. W przypadku terapii ciągłej, maksymalny efekt hipotensyjny uzyskiwany jest zwykle po 3-4 tygodniach leczenia. Badania długoterminowe wykazały, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez co najmniej 2 lata terapii ciągłej. Istotną cechą kliniczną ramiprylu jest brak efektu z odbicia – nagłe zaprzestanie przyjmowania leku nie prowadzi do gwałtownego wzrostu ciśnienia tętniczego.⁵

Efekty w niewydolności serca

U pacjentów z niewydolnością serca, sklasyfikowanych w czynnościowych klasach II-IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające do standardowej terapii obejmującej diuretyki i opcjonalnie glikozydy nasercowe. Lek wywiera korzystny wpływ na hemodynamikę serca poprzez:

• Obniżenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
• Redukcję całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
• Podwyższenie pojemności minutowej serca
• Poprawę wskaźnika sercowego

Dodatkowo ramipryl zmniejsza aktywację neuroendokrynną, co ma istotne znaczenie w patofizjologii niewydolności serca.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Profilaktyka sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Efekty kliniczne ramiprylu zostały dogłębnie przebadane w kilku dużych, randomizowanych badaniach klinicznych. Jednym z najważniejszych było badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), które oceniało efekt dodania ramiprylu do standardowej terapii u ponad 9200 pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Do badania włączono osoby z chorobami układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba wieńcowa, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub cukrzycą z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka, takim jak udokumentowana mikroalbuminuria, nadciśnienie tętnicze, podwyższone stężenie cholesterolu całkowitego, obniżone stężenie lipoprotein o niskiej gęstości lub palenie papierosów.⁷

W badaniu HOPE udowodniono, że ramipryl istotnie statystycznie obniża częstość występowania zawałów mięśnia sercowego, zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i udarów – zarówno gdy analizowano te punkty końcowe pojedynczo, jak i łącznie jako pierwszorzędowy złożony punkt końcowy.⁸

Efekt ochronny ramiprylu na funkcję nerek został szczegółowo zbadany w podgrupie badania HOPE – MICRO-HOPE. W tym uprzednio zdefiniowanym badaniu oceniano wpływ dodania 10 mg ramiprylu do standardowego schematu leczenia w porównaniu z placebo u 3577 pacjentów w wieku ≥55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 (i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego), z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym. Wyniki wykazały, że jawna nefropatia wystąpiła u 6,5% uczestników przyjmujących ramipryl i 8,4% przyjmujących placebo, co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 24% (95% CI [3-40], p = 0,027).⁹

Kolejnym ważnym badaniem było REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy) – wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z podwójnie ślepą próbą, przeprowadzone w grupach równoległych. Badanie zaplanowano w celu oceny wpływu leczenia ramiprylem na zmniejszanie się filtracji kłębuszkowej (GFR) u 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym (w wieku 18-70 lat), u których występował łagodny (średnie wydalanie białka z moczem >1 i <3 g/24 godz.) lub ciężki białkomocz (≥3 g/24 godz.) spowodowany przewlekłą nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa.^{1 i 10}

Podstawowa analiza w grupie pacjentów z najcięższym białkomoczem (badanie zakończono wcześniej ze względu na korzyści w ramieniu leczonym ramiprylem) wykazała, że średnia wartość obniżenia GFR na miesiąc była istotnie niższa u chorych leczonych ramiprylem w porównaniu z placebo: -0,54 (0,66) wobec -0,88 (1,03) ml/min/miesiąc (p = 0,038). Różnica między grupami wynosiła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekładało się na różnicę około 4 ml/min/rok. Ponadto, tylko 23,1% pacjentów w grupie leczonej ramiprylem osiągnęło punkt końcowy w postaci podwojenia początkowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowej niewydolności nerek (wymagającej hemodializy lub przeszczepu nerki), w porównaniu z 45,5% w grupie leczonej placebo (p = 0,02).¹¹

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Ważne informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania dostarczyły dwa duże randomizowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes). Badania te oceniały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II.¹²

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹³

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Biorąc pod uwagę podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych leków z tych grup. W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁴

Podobne wnioski dostarczyło badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints), które oceniało korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren, w tym większej częstości zgonów sercowo-naczyniowych, udarów mózgu oraz ciężkich zdarzeń niepożądanych takich jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek.¹⁵

Prewencja wtórna po zawale mięśnia sercowego

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) objęło ponad 2000 pacjentów z przemijającymi lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po udokumentowanym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem włączano w okresie od 3 do 10 dni po wystąpieniu ostrego incydentu. Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy stwierdzono, że umieralność w grupie leczonej ramiprylem wynosiła 16,9%, a w grupie otrzymującej placebo 22,6%. Oznacza to bezwzględną redukcję umieralności na poziomie 5,7% oraz względne zmniejszenie ryzyka o 27% (95% CI: 11%-40%).¹⁶

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Ocenę działania ramiprylu u populacji pediatrycznej przeprowadzono w randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z udziałem 244 dzieci z nadciśnieniem (73% z nadciśnieniem pierwotnym) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali różne dawki ramiprylu (małe, średnie i duże) w celu osiągnięcia stężeń ramiprylatu w osoczu odpowiadających zakresowi dawek stosowanych u dorosłych: 1,25 mg, 5 mg i 20 mg (dobieranych w zależności od masy ciała).¹⁷

Po 4 tygodniach terapii nie osiągnięto głównego punktu końcowego, jakim było zmniejszenie ciśnienia skurczowego krwi. Jedynie ramipryl w największej dawce skutecznie obniżał ciśnienie rozkurczowe. Natomiast zarówno średnie, jak i duże dawki ramiprylu wykazywały istotne statystycznie działanie hipotensyjne (obniżające zarówno skurczowe, jak i rozkurczowe ciśnienie krwi) u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem.¹⁸

Efekt ten nie utrzymywał się jednak w fazie stopniowego zmniejszania dawki, co wykazano w 4-tygodniowym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u 218 dzieci w wieku od 6 do 16 lat (75% z nadciśnieniem pierwotnym). W badaniu zaobserwowano niewielki efekt z odbicia zarówno dla ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, jednak nie był to statystycznie istotny powrót do stanu początkowego dla wszystkich trzech badanych poziomów dawkowania (małej dawki: 0,625 mg-2,5 mg, średniej dawki: 2,5 mg-10 mg, dużej dawki: 5 mg-20 mg, w zależności od masy ciała).¹⁹

Na podstawie przeprowadzonych badań stwierdzono, że u dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki, co odróżnia go od efektów obserwowanych u dorosłych.²⁰