Właściwości farmakodynamiczne leku Quetiapine Orion

Quetiapine Orion, zawierający substancję czynną kwetiapinę w postaci fumaranu, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, podgrupy diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny. Preparat sklasyfikowany jest kodem ATC: N05AH04, co podkreśla jego miejsce w klasyfikacji leków przeciwpsychotycznych.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina jest klasyfikowana jako atypowy lek przeciwpsychotyczny. Zarówno sama kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit norkwetiapina, obecne w osoczu człowieka, wykazują działanie wobec wielu receptorów neuroprzekaźników. Obie substancje charakteryzują się powinowactwem do receptorów serotoninergicznych (5HT2) w mózgu oraz receptorów dopaminergicznych D1 i D2.²

Charakterystyczny profil farmakologiczny kwetiapiny, polegający na bardziej wybiórczym działaniu antagonistycznym wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2, jest prawdopodobnie odpowiedzialny za jej przeciwpsychotyczne działanie kliniczne oraz niższą częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.³

Profil receptorowy

Szczegółowa analiza powinowactwa do receptorów wykazuje, że kwetiapina i norkwetiapina:

• Nie wykazują zauważalnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych⁴
• Mają duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych i α1-adrenergicznych⁵
• Wykazują umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych⁶

Interesujący jest zróżnicowany wpływ kwetiapiny i norkwetiapiny na receptory muskarynowe. Podczas gdy kwetiapina ma co najwyżej niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych, norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co może wyjaśniać obserwowane działanie antycholinergiczne leku.⁷

Działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny można przypisać zdolności norkwetiapiny do hamowania czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz jej częściowemu działaniu agonistycznemu na receptory 5HT1A.⁸

Aktywność przeciwpsychotyczna w badaniach przedklinicznych

Kwetiapina wykazuje aktywność w standardowych testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test odruchu unikania. Ponadto, lek wykazuje zdolność hamowania działania agonistów dopaminy, co można zaobserwować w testach behawioralnych i elektrofizjologicznych.⁹

Neurochemicznym wskaźnikiem blokady receptorów D2 jest zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy.¹⁰ Z przeprowadzonych badań przedklinicznych, w których oceniano ryzyko wywołania objawów pozapiramidowych, wynika, że kwetiapina, w przeciwieństwie do typowych leków przeciwpsychotycznych, ma właściwości atypowe.¹¹

Działanie przy długotrwałym stosowaniu

Długotrwałe stosowanie kwetiapiny nie wywołuje nadwrażliwości dopaminowych receptorów D2, co stanowi ważną różnicę w porównaniu z typowymi neuroleptykami.¹² Lek wykazuje jedynie słabe działanie kataleptyczne nawet w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.¹³

Podczas przewlekłego stosowania kwetiapina wybiórczo hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, nie wpływając przy tym na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.¹⁴ Ta selektywność działania może tłumaczyć niskie ryzyko wywoływania objawów pozapiramidowych.

Badania na małpach rodzaju Cebus, które zostały uwrażliwione na działanie neuroleptyków poprzez wcześniejsze podawanie haloperydolu i nie otrzymywały wcześniej kwetiapiny, wykazały, że zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, kwetiapina wywołuje objawy dystonii jedynie w minimalnym stopniu.¹⁵

Skuteczność kliniczna w badaniach

Schizofrenia

Przeprowadzono szereg badań klinicznych, które potwierdziły korzystny profil bezpieczeństwa kwetiapiny w odniesieniu do objawów pozapiramidowych. Trzy badania kliniczne kontrolowane placebo u pacjentów ze schizofrenią, w których stosowano zmienne dawki kwetiapiny, nie wykazały różnic między kwetiapiną a placebo pod względem częstości wywoływania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁶

Podobne wyniki uzyskano w badaniu klinicznym kontrolowanym placebo, w którym oceniano zastosowanie stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę – nie wykazano zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych ani zwiększonego jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁷

W ocenie długookresowej skuteczności kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie przeprowadzono zaślepionych badań klinicznych.¹⁸ Jednak w badaniach otwartych u pacjentów ze schizofrenią wykazano, że kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano poprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia. Wyniki te sugerują skuteczność kwetiapiny w leczeniu długotrwałym.¹⁹

Choroba afektywna dwubiegunowa

W przypadku leczenia epizodów manii w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej, przeprowadzono cztery kontrolowane placebo badania kliniczne, w których oceniano dawki kwetiapiny do 800 mg na dobę. Dwa z tych badań dotyczyły stosowania kwetiapiny w monoterapii, a dwa w terapii skojarzonej z litem lub walproinianem sodu. Analizowano umiarkowane do ciężkich epizody manii.²⁰

Podobnie jak w przypadku badań nad schizofrenią, w żadnym z tych badań nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną a placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.²¹ Te wyniki potwierdzają korzystny profil bezpieczeństwa kwetiapiny również w populacji pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową.