Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania kwetiapiny

Stosując kwetiapinę (Quetiapine Orion), należy rozważyć profil bezpieczeństwa produktu leczniczego w odniesieniu do konkretnego rozpoznania u danego pacjenta oraz dawki stosowanej u pacjenta, ponieważ produkt ten posiada kilka wskazań terapeutycznych.¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w tej grupie wiekowej. Wyniki badań klinicznych wykazały, że oprócz znanego profilu bezpieczeństwa określonego u pacjentów dorosłych, niektóre działania niepożądane u dzieci i młodzieży występowały częściej, w tym:²

• Zwiększenie łaknienia
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy
• Wymioty
• Zapalenie błony śluzowej nosa
• Omdlenia

Ponadto zaobserwowano działanie niepożądane, które nie było wcześniej obserwowane w badaniach u dorosłych – zwiększenie ciśnienia tętniczego krwi. U dzieci i młodzieży obserwowano również zmiany czynności gruczołu tarczowego.³

Długoterminowy wpływ leczenia kwetiapiną na bezpieczeństwo, w tym na wzrost i dojrzewanie u dzieci i młodzieży, nie był badany przez okres dłuższy niż 26 tygodni. Nie jest również znany długoterminowy wpływ leczenia na rozwój poznawczy i behawioralny.⁴

Dane z kontrolowanych badań klinicznych z placebo wykazały, że stosowanie kwetiapiny wiązało się z częstszym występowaniem objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów pediatrycznych leczonych z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych oraz depresji w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej.⁵

Samobójstwa, myśli samobójcze lub pogorszenie stanu klinicznego

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw (zdarzenia związane z próbami samobójczymi). Ryzyko to utrzymuje się do czasu uzyskania istotnej klinicznie remisji. Z tego względu pacjent powinien pozostawać pod ścisłą kontrolą lekarską do czasu wystąpienia poprawy, ponieważ może ona wystąpić dopiero po kilku pierwszych tygodniach leczenia.⁶

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstw zwiększa się we wczesnej fazie poprawy klinicznej. Dodatkowo, lekarz prowadzący powinien uwzględnić ryzyko wystąpienia zdarzeń związanych z próbami samobójczymi po nagłym zaprzestaniu leczenia kwetiapiną, ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.⁷

Należy zauważyć, że innym chorobom i zaburzeniom psychicznym, w leczeniu których przepisywana jest kwetiapina, również może towarzyszyć zwiększone ryzyko występowania zdarzeń związanych z próbami samobójczymi. Ponadto, z zaburzeniami tymi mogą współistnieć epizody ciężkiej depresji.⁸

Pacjenci ze zdarzeniami związanymi z próbami samobójczymi w wywiadzie lub ci przejawiający znacznego stopnia wyobrażenia samobójcze przed rozpoczęciem leczenia, są bardziej zagrożeni występowaniem myśli samobójczych lub prób samobójczych i powinni podlegać ścisłemu monitorowaniu w toku leczenia.⁹

W krótkoterminowych kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo u pacjentów z ciężką depresją w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej obserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z próbami samobójczymi u młodych dorosłych pacjentów (w wieku poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%).¹⁰

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężką depresją wykazano zwiększone ryzyko samouszkodzenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane z samouszkodzeniami, podczas stosowania kwetiapiny z innymi przeciwdepresyjnymi produktami leczniczymi.¹¹

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy we krwi oraz lipidów, które stwierdzano w toku badań klinicznych, należy ocenić parametry metaboliczne pacjentów w momencie rozpoczęcia leczenia, a w jego trakcie regularnie wykonywać badania kontrolne pod kątem ewentualnych zmian tych parametrów. W razie pogorszenia parametrów metabolicznych należy postępować odpowiednio do stanu klinicznego pacjenta.¹²

Objawy pozapiramidowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo stwierdzono zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) podczas stosowania kwetiapiny w porównaniu z placebo u dorosłych pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.¹³

Stosowanie kwetiapiny może wiązać się z występowaniem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub denerwującym niepokojem ruchowym i przymusem ruchu, czemu często towarzyszy niemożność siedzenia lub stania w spokojnym bezruchu. Prawdopodobieństwo wystąpienia tego zaburzenia jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których pojawią się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁴

W przypadku wystąpienia objawów dyskinez późnych należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się pogłębić lub nawet dopiero pojawić po zakończeniu leczenia.¹⁵

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak uspokojenie. W badaniach klinicznych dotyczących leczenia pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, objawy te występowały zazwyczaj podczas pierwszych 3 dni leczenia i miały łagodne lub umiarkowane nasilenie.¹⁶

Pacjenci, u których występuje senność o ciężkim nasileniu, mogą wymagać częstszych wizyt przynajmniej w okresie pierwszych 2 tygodni od wystąpienia senności lub do czasu poprawy. W takich przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁷

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną wiąże się z niedociśnieniem ortostatycznym oraz towarzyszącymi mu zawrotami głowy, które – podobnie jak senność – pojawiają się zwykle w początkowym okresie zwiększania dawki do poziomu podtrzymującego. Może to zwiększać częstość urazów (upadki), szczególnie u pacjentów w wieku podeszłym. Z tego względu pacjentom należy zalecić zachowanie ostrożności do czasu poznania potencjalnych efektów działania tego produktu.¹⁸

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu, a także w przypadku innych stanów predysponujących do niskiego ciśnienia tętniczego. Jeśli wystąpi niedociśnienie ortostatyczne, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub bardziej stopniowe zwiększanie dawki produktu leczniczego, szczególnie u pacjentów ze współistniejącą w tle chorobą układu krążenia.¹⁹

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano występowanie zespołu bezdechu sennego (ZBS). Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących równolegle inne produkty lecznicze działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób, u których w wywiadzie stwierdzano ZBS lub u których istnieje podwyższone ryzyko wystąpienia ZBS – zaliczamy tu mężczyzn oraz osoby z nadwagą/otyłe.²⁰

Napady padaczki

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki u pacjentów leczonych kwetiapiną lub otrzymujących placebo. Nie są dostępne dane dotyczące częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z zaburzeniami drgawkowymi w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z padaczką w wywiadzie.²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Występowanie złośliwego zespołu neuroleptycznego jest związane z leczeniem lekami przeciwpsychotycznymi, w tym również kwetiapiną. Objawy kliniczne obejmują hipertermię, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej. W razie ich wystąpienia należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednie leczenie.²²

Zespół serotoninowy

Jednoczesne podawanie kwetiapiny i innych leków serotoninergicznych może powodować zespół serotoninowy – stan mogący zagrażać życiu. Do leków serotoninergicznych zaliczamy:²³

• Inhibitory MAO
• Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI)
• Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (SNRI)
• Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne

Jeśli leczenie w skojarzeniu z innymi lekami serotoninergicznymi jest klinicznie uzasadnione, zaleca się uważne obserwowanie pacjenta, zwłaszcza na początku leczenia i podczas zwiększania dawki. Objawy zespołu serotoninowego mogą obejmować:²⁴

• Zmiany stanu psychicznego
• Niestabilność autonomiczną
• Zaburzenia nerwowo-mięśniowe
• Objawy żołądkowo-jelitowe

Jeśli podejrzewa się wystąpienie zespołu serotoninowego, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie kwetiapiny, w zależności od nasilenia objawów.²⁵

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny zgłaszano występowanie ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła kilka miesięcy po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną. Brak dowodów na zależność zjawiska od dawki.²⁶

W praktyce klinicznej po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłoszono kilka przypadków zakończonych zgonem. Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka są mała liczba leukocytów przed rozpoczęciem leczenia oraz wywołana przez leki neutropenia w wywiadzie. Jednakże, w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniejszych czynników ryzyka.²⁷

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi <1,0 x 10⁹/l. Należy obserwować pacjenta w celu wykrycia wczesnych oznak i objawów infekcji i kontrolować liczbę neutrofilów (aż do czasu, gdy ich liczba zwiększy się do ponad 1,5 x 10⁹/l).²⁸

Neutropenię należy wziąć pod uwagę u pacjentów z zakażeniem lub gorączką, szczególnie gdy brak oczywistych czynników predysponujących. W takich przypadkach należy stosować odpowiednie postępowanie, zależne od stanu klinicznego pacjenta.²⁹

Pacjentom należy zalecić niezwłoczne zgłaszanie wystąpienia oznak/objawów mogących odpowiadać agranulocytozie lub zakażeniu (tj. gorączki, osłabienia, senności lub bólu gardła) w dowolnym czasie podczas leczenia kwetiapiną. U takich pacjentów należy natychmiast oznaczyć liczbę krwinek białych (WBC) oraz bezwzględną liczbę leukocytów obojętnochłonnych (ANC), szczególnie gdy nie ma czynników predysponujących.³⁰

Działanie przeciwcholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do wielu podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do wystąpienia działań niepożądanych podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, stosowania jednocześnie z innymi lekami mającymi działanie przeciwcholinergiczne oraz w przypadku przedawkowania.³¹

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o działaniu przeciwcholinergicznym (na receptory muskarynowe), jak również u pacjentów z:³²

• Zatrzymaniem moczu
• Istotnym klinicznie przerostem stercza
• Niedrożnością/podniedrożnością jelit lub podobnymi stanami
• Podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym
• Jaskrą z wąskim kątem przesączania (obecnie lub w wywiadzie)

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia kwetiapiną.³³

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko, gdy w opinii lekarza korzyści wynikające z leczenia kwetiapiną przeważają ryzyko wynikające z przerwania leczenia lekiem indukującym enzymy wątrobowe. Ważne, aby zmiany leku indukującego enzymy wątrobowe dokonywać stopniowo i, jeśli jest to konieczne, zastąpić go lekiem niewpływającym na enzymy wątrobowe (np. walproinianem sodu).³⁴

Masa ciała

U pacjentów leczonych kwetiapiną zgłaszano zwiększenie masy ciała; należy kontrolować masę ciała pacjentów i postępować zgodnie ze stosowanymi wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego.³⁵

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwój lub zaostrzenie cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków zgonu pacjenta. Niekiedy obserwowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym.³⁶

Zalecane jest stosowne monitorowanie kliniczne, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. Pacjentów leczonych każdym lekiem przeciwpsychotycznym, także kwetiapiną, należy obserwować pod kątem występowania oznak i objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjentów z cukrzycą lub z czynnikami ryzyka cukrzycy należy regularnie monitorować pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. Należy prowadzić regularne pomiary masy ciała.³⁷

Lipidy

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano zwiększenie stężenia triglicerydów, cholesterolu LDL oraz cholesterolu całkowitego, a także zmniejszenie stężenia frakcji cholesterolu HDL. W razie zmian stężenia lipidów należy postępować zgodnie z praktyką kliniczną.³⁸

Wydłużenie odstępu QT

Podczas badań klinicznych oraz stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzono związku między stosowaniem kwetiapiny a występowaniem przetrwałego wydłużenia odstępu QT. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano wydłużenia odstępu QT podczas stosowania kwetiapiny w dawkach terapeutycznych oraz po przedawkowaniu.³⁹

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest stosowana u pacjentów z:⁴⁰

• Chorobami układu krążenia
• Wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• Jednocześnie z innymi lekami wydłużającymi odstęp QT
• Jednocześnie z lekami neuroleptycznymi, szczególnie u pacjentów:
  • W podeszłym wieku
  • Z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
  • Z zastoinową niewydolnością serca
  • Z przerostem mięśnia sercowego
  • Z hipokaliemią lub hipomagnezemią

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

W czasie badań klinicznych oraz po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano występowanie kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. U pacjentów z podejrzeniem kardiomiopatii lub zapalenia mięśnia sercowego należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.⁴¹

Ciężkie skórne działania niepożądane

W związku ze stosowaniem kwetiapiny bardzo rzadko notowano ciężkie skórne działania niepożądane (ang. Severe Cutaneous Adverse Reactions, SCAR), w tym:⁴²

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP)
• Rumień wielopostaciowy (EM)
• Reakcja na lek z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)

Ciężkie skórne działania niepożądane mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu. Często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów:⁴³

• Rozległa wysypka skórna (może być swędząca lub z towarzyszącymi krostami)
• Złuszczające zapalenie skóry
• Gorączka
• Limfadenopatia
• Możliwa eozynofilia lub neutrofilia

Większość z tych reakcji wystąpiła w ciągu 6 tygodni po rozpoczęciu terapii kwetiapiną. Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na ciężkie reakcje skórne, należy natychmiast przerwać leczenie kwetiapiną i rozważyć wdrożenie alternatywnego leczenia.⁴⁴

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak:⁴⁵

• Bezsenność
• Nudności
• Ból głowy
• Biegunka
• Wymioty
• Zawroty głowy
• Rozdrażnienie

Dlatego zaleca się stopniowe odstawianie kwetiapiny przez okres co najmniej jednego do dwóch tygodni.⁴⁶

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia objawów psychotycznych w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych, kontrolowanych placebo u pacjentów z otępieniem, po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych, obserwowano około 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań dotyczących układu naczyniowego mózgu. Mechanizm takiego działania nie jest znany. Nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych grupach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.⁴⁷

Meta-analiza danych dotyczących atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje większe ryzyko zgonu w porównaniu do grupy otrzymującej placebo.⁴⁸

W dwóch 10-tygodniowych badaniach kontrolowanych placebo, przeprowadzonych w tej samej grupie pacjentów (n=710; średnia wieku: 83 lata; grupa wiekowa: 56–99 lat), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5% w porównaniu do 3,2% w grupie otrzymującej placebo. Przyczyny śmierci pacjentów były różne, odpowiadały spodziewanym dla tej populacji.⁴⁹

Pacjenci w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona/parkinsonizm

W populacyjnym badaniu retrospektywnym, oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z epizodami ciężkiej depresji wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku >65 lat. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, przepisując kwetiapinę pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.⁵⁰

Zaburzenia połykania

Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano występowanie zaburzeń połykania. Kwetiapinę należy stosować z ostrożnością u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zachłystowego zapalenia płuc.⁵¹

Zaparcia i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka wystąpienia niedrożności jelit. Podczas leczenia kwetiapiną zgłaszano zaparcia i niedrożność jelit, w tym również przypadki śmiertelne u pacjentów bardziej narażonych na wystąpienie niedrożności jelit, między innymi u tych, którzy przyjmują równolegle liczne leki, które zmniejszają motorykę jelit i/lub którzy nie są w stanie zgłosić objawów zaparcia.⁵²

U pacjentów z niedrożnością jelit należy stosować ścisłe monitorowanie stanu klinicznego i pilne działania terapeutyczne.⁵³

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania przeciwpsychotycznych produktów leczniczych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka zakrzepicy z zatorami w układzie żylnym, z tego względu przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy rozpoznać wszystkie możliwe czynniki ryzyka ŻChZZ oraz podjąć odpowiednie działania zapobiegawcze.⁵⁴

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu odnotowano przypadki zapalenia trzustki. W zgłoszeniach z okresu po wprowadzeniu do obrotu u wielu pacjentów występowały czynniki ryzyka mające związek z zapaleniem trzustki, takie jak:⁵⁵

• Zwiększone stężenie triglicerydów
• Kamienie żółciowe
• Spożywanie alkoholu

Należy jednak zauważyć, że nie wszystkie przypadki zapalenia trzustki były obciążone czynnikami ryzyka.

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Może być konieczne zachowanie ostrożności przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z uzależnieniem od alkoholu lub leków w wywiadzie.⁵⁶

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone. Leczenie skojarzone było jednak dobrze tolerowane. Dane wykazały działanie addycyjne w 3. tygodniu stosowania.⁵⁷

Substancje pomocnicze

Quetiapine Orion zawiera laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁸

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁹