Właściwości farmakodynamiczne
Probella 2 mg

Właściwości farmakodynamiczne dienogestu

Dienogest należy do grupy farmakoterapeutycznej progestagenów i jest oznaczony kodem ATC: G03DB08. Jest to pochodna nortestosteronu o specyficznym profilu działania – nie wykazuje aktywności androgennej, a wręcz przeciwnie, charakteryzuje się działaniem przeciwandrogennym, którego siła wynosi około jednej trzeciej aktywności octanu cyproteronu.¹

Mimo słabego powinowactwa do receptora progesteronowego (wiąże się z receptorem progesteronowym ludzkiej macicy z siłą tylko 10% w porównaniu do powinowactwa względnego progesteronu), dienogest wykazuje silne działanie progestagenne w warunkach in vivo. Lek nie posiada znamiennej aktywności androgennej, mineralokortykosteroidowej ani glikokortykosteroidowej in vivo.²

Mechanizm działania w endometriozie

Dienogest wykazuje specyficzny mechanizm działania w leczeniu endometriozy. Jego efekt terapeutyczny polega na zmniejszeniu endogennej produkcji estradiolu, co skutkuje tłumieniem działania troficznego estradiolu na zarówno endometrium eutopowe, jak i ektopowe. Podczas ciągłego podawania, dienogest prowadzi do wytworzenia środowiska endokrynnego charakteryzującego się niedoborem estrogenów i nadmiarem gestagenów, co powoduje początkową przemianę wydzielniczą (decydualizację), a następnie atrofię struktur endometrium.³

Skuteczność kliniczna dienogestu

Skuteczność dienogestu w leczeniu endometriozy została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych:⁴

Badania porównawcze z placebo

W 3-miesięcznym badaniu z udziałem 198 pacjentek z endometriozą wykazano wyższość dienogestu nad placebo. Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy mierzono przy użyciu wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu zaobserwowano:

• Statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95% CI: 6,4 – 18,1; p<0,0001)
• Klinicznie znaczące zmniejszenie bólu w porównaniu do wartości początkowej (średnie zmniejszenie = 27,4 mm ± 22,9)<sup data-drug="Probella" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Związany z endometriozą ból w obrębie miednicy zmierzono na wizualnej skali analogowej (0-100 mm). Po 3 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu wykazano statystycznie znamienną różnicę w porównaniu z placebo (Δ = 12,3 mm; 95%CI: 6,4 – 18,1; p5

Ponadto w grupie leczonej dienogestem w dawce 2 mg zaobserwowano:

• Zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 50% lub więcej bez istotnego zwiększenia jednoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych u 37,3% pacjentek (w grupie placebo: 19,8%)
• Zmniejszenie związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy o 75% lub więcej bez istotnego zwiększenia jednoczesnego stosowania przeciwbólowych produktów leczniczych u 18,6% pacjentek (w grupie placebo: 7,3%)⁶

Otwarte przedłużenie tego badania kontrolowanego placebo wykazało stałą poprawę związanego z endometriozą bólu w obrębie miednicy w okresie leczenia wynoszącym do 15 miesięcy.⁷

Badania porównawcze z agonistą GnRH

Wyniki badania kontrolowanego placebo zostały potwierdzone w 6-miesięcznym aktywnie kontrolowanym badaniu z udziałem 252 pacjentek z endometriozą leczonych agonistą GnRH.⁸

Wpływ na zmiany endometrialne

W trzech badaniach z udziałem łącznie 252 pacjentek otrzymujących dawkę dobową 2 mg dienogestu wykazano znaczne zmniejszenie zmian endometrialnych po 6 miesiącach leczenia.⁹

Działanie antyowulacyjne

W małym badaniu (n=8 na grupę dawkowania) wykazano, że dawka dobowa 1 mg dienogestu indukuje stan anowulacji po 1 miesiącu leczenia. Należy jednak podkreślić, że produktu zawierającego 2 mg dienogestu nie badano w większych badaniach pod kątem skuteczności antykoncepcyjnej.¹⁰

Bezpieczeństwo stosowania dienogestu

Wpływ na poziom estrogenów

Podczas leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu endogenne stężenia estrogenów są umiarkowanie obniżone.¹¹

Wpływ na gęstość mineralną kości

Ocena wpływu na gęstość mineralną kości (BMD) u 21 dorosłych pacjentek przeprowadzona przed leczeniem i po 6 miesiącach terapii produktem zawierającym 2 mg dienogestu nie wykazała zmniejszenia średniego BMD w tym czasie. Natomiast w grupie 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) przez ten sam okres zaobserwowano średnie zmniejszenie BMD o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%; 95% CI: 1,93 – 6,66; p<0,0003).<sup data-drug="Probella" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Obecnie nie są dostępne dane dotyczące gęstości mineralnej kości (BMD) i ryzyka złamań u osób stosujących produkt zawierający 2 mg dienogestu. BMD oceniano u 21 dorosłych pacjentek przed leczeniem i po 6 miesiącach leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu. W tym czasie nie wystąpiło zmniejszenie średniego BMD. U 29 pacjentek leczonych octanem leuproreliny (LA) po tym samym czasie zaobserwowano średnie zmniejszenie o 4,04% ± 4,84% (Δ między grupami = 4,29%; 95%CI: 1,93 – 6,66; p12

Wpływ na parametry laboratoryjne

Podczas leczenia produktem zawierającym 2 mg dienogestu przez okres do 15 miesięcy nie obserwowano znamiennych zmian średnich wartości parametrów laboratoryjnych, w tym:¹³

• Parametrów hematologicznych
• Biochemicznych parametrów krwi
• Enzymów wątrobowych
• Lipidów
• HbA1C

Bezpieczeństwo stosowania u młodzieży

Bezpieczeństwo dienogestu w odniesieniu do BMD badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 do <18 lat) z klinicznym podejrzeniem lub potwierdzoną endometriozą. U 103 pacjentek, u których mierzono BMD, średnia względna zmiana BMD w odcinku lędźwiowym kręgosłupa (L2 – L4) od wartości wyjściowej wynosiła -1,2%. W podgrupie pacjentek ze zmniejszoną BMD wykonano pomiar po 6 miesiącach od zakończenia leczenia i zaobserwowano zwiększenie BMD do -0,6%.<sup data-drug="Probella" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Bezpieczeństwo dienogestu w odniesieniu do BMD badano w niekontrolowanym badaniu klinicznym przez 12 miesięcy u 111 dorastających kobiet (12 do 14

Bezpieczeństwo długoterminowe

Dla oceny długoterminowego bezpieczeństwa dienogestu przeprowadzono porejestracyjne, obserwacyjne badanie oceniające pierwsze wystąpienie lub pogorszenie istotnej klinicznie depresji oraz wystąpienie niedokrwistości. Badanie objęło 27 840 kobiet, u których po raz pierwszy zastosowano terapię hormonalną endometriozy, z okresem obserwacji do 7 lat.¹⁵

W badaniu wzięło udział 3023 kobiet stosujących dienogest w dawce 2 mg oraz 3371 kobiet stosujących inne dopuszczone leki na endometriozę. Wyniki badania wskazują na:¹⁶

• Całkowity skorygowany współczynnik ryzyka dla nowych przypadków niedokrwistości porównujący pacjentki leczone dienogestem z pacjentkami przyjmującymi inne zatwierdzone leki przeciw endometriozie wyniósł 1,1 (95% CI: 0,4 – 2,6).
• Skorygowany współczynnik ryzyka dla depresji porównujący dienogest i inne dopuszczone do obrotu leki na endometriozę wyniósł 1,8 (95% CI: 0,3-9,4).¹⁷

Należy zaznaczyć, że nie można wykluczyć nieznacznie zwiększonego ryzyka depresji u pacjentek stosujących dienogest w porównaniu do pacjentek stosujących inne zarejestrowane leki na endometriozę.¹⁸