Specjalne ostrzeżenia
Pioglitazone Bioton

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Pioglitazone Bioton

Produkt leczniczy Pioglitazone Bioton stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2 wymaga szczególnej uwagi klinicznej i systematycznego monitorowania pacjentów ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia określonych działań niepożądanych. Odpowiednie monitorowanie pacjenta oraz wiedza na temat specyficznych zagrożeń są kluczowe dla bezpiecznego stosowania leku.¹

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów w organizmie, co w konsekwencji może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. Podczas leczenia pacjentów z czynnikami ryzyka rozwoju zastoinowej niewydolności serca zaleca się szczególną ostrożność. Do grupy podwyższonego ryzyka należą pacjenci z:²

• przebytym zawałem mięśnia sercowego
• objawową chorobą niedokrwienną serca
• podeszłym wiekiem

U tych pacjentów leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dostępnej dawki (15 mg) i zwiększać ją stopniowo, obserwując jednocześnie objawy podmiotowe i przedmiotowe niewydolności serca, przyrost masy ciała lub pojawienie się obrzęków.³

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu pioglitazonu w połączeniu z insuliną, gdyż takie skojarzenie może zwiększać ryzyko retencji płynów i niewydolności serca. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki rozwoju niewydolności serca u pacjentów leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną, zwłaszcza u osób z wywiadem niewydolności serca.⁴

Odnotowano również zwiększone ryzyko obrzęków obwodowych i niewydolności serca przy jednoczesnym stosowaniu pioglitazonu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym z selektywnymi inhibitorami COX-2. W przypadku pogorszenia stanu kardiologicznego pacjenta należy niezwłocznie przerwać leczenie pioglitazonem.⁵

Badanie oceniające wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy przeprowadzone z udziałem pacjentów poniżej 75 lat z cukrzycą typu 2 i współistniejącą makroangiopatią wykazało zwiększoną częstość występowania niewydolności serca, jednak nie prowadziło to do zwiększenia śmiertelności w trakcie badania.⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stosowanie pioglitazonu wymaga szczególnej ostrożności, zwłaszcza w połączeniu z insuliną, ze względu na podwyższone ryzyko wystąpienia ciężkiej niewydolności serca. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka, uwzględniając zwiększone ryzyko wystąpienia:⁷

• raka pęcherza moczowego
• złamań kości
• niewydolności serca

Rak pęcherza moczowego

Metaanaliza kontrolowanych badań klinicznych wykazała, że rak pęcherza moczowego występował częściej w grupach pacjentów przyjmujących pioglitazon (19 przypadków na 12506 pacjentów, 0,15%) w porównaniu do grup kontrolnych (7 przypadków na 10212 pacjentów, 0,07%), ze współczynnikiem ryzyka HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029).⁸

Po wyłączeniu z analizy pacjentów stosujących lek przez okres krótszy niż rok, zaobserwowano 7 przypadków (0,06%) raka pęcherza w grupach leczonych pioglitazonem i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych. Również dane epidemiologiczne wskazują na możliwy niewielki wzrost ryzyka wystąpienia tego nowotworu u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania potwierdzają istotny statystycznie wzrost ryzyka.⁹

Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy przeprowadzić dokładną ocenę czynników ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego, do których należą:¹⁰

• zaawansowany wiek
• palenie tytoniu w wywiadzie
• zawodowe narażenie na niektóre substancje chemiczne
• wcześniejsze leczenie chemioterapeutykami (np. cyklofosfamidem)
• wcześniejsza radioterapia okolic miednicy

Przed rozpoczęciem terapii pioglitazonem konieczne jest zbadanie każdego przypadku krwiomoczu. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia następujących objawów w trakcie leczenia:¹¹

• krwiomocz
• bolesne oddawanie moczu
• trudności w oddawaniu moczu
• uczucie parcia na mocz
• nietrzymanie moczu

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki zaburzeń czynności wątroby. Zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych u wszystkich pacjentów leczonych pioglitazonem.¹²

Zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby:^{2,5 krotnie większa od górnej granicy wartości prawidłowych) lub jeżeli występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby.”>13}

1. Przed rozpoczęciem leczenia u wszystkich pacjentów należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych.
2. Nie należy rozpoczynać leczenia pioglitazonem, jeśli:
   • aktywność AlAT >2,5-krotnie przekracza górną granicę wartości prawidłowych
   • występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby
3. Po rozpoczęciu terapii zaleca się okresowe badanie aktywności enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej.

Jeżeli podczas leczenia pioglitazonem aktywność AlAT będzie trzykrotnie większa niż górna granica wartości prawidłowych, należy bezzwłocznie powtórzyć oznaczenie. Należy przerwać stosowanie leku, jeżeli aktywność AlAT utrzymuje się na poziomie przekraczającym trzykrotnie górną granicę wartości prawidłowych.¹⁴

W przypadku wystąpienia objawów sugerujących zaburzenia czynności wątroby (nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu, ciemne zabarwienie moczu) należy niezwłocznie oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia pioglitazonem przed uzyskaniem wyników należy podjąć na podstawie całościowej oceny klinicznej. W przypadku wystąpienia żółtaczki należy przerwać stosowanie leku.¹⁵

Zwiększenie masy ciała

W badaniach klinicznych z pioglitazonem obserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała, co może wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach z zatrzymania płynów w organizmie. W niektórych sytuacjach przyrost masy ciała może być objawem rozwijającej się niewydolności serca, dlatego konieczne jest systematyczne monitorowanie masy ciała podczas terapii.¹⁶

Należy przypomnieć pacjentom, że kontrola spożywanych posiłków jest nieodłącznym elementem leczenia cukrzycy. Zaleca się ścisłe przestrzeganie diety o ograniczonej wartości kalorycznej.¹⁷

Parametry hematologiczne

W trakcie leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmiany w parametrach hematologicznych:¹⁸

• zmniejszenie średniego stężenia hemoglobiny (względny spadek o 4%)
• zmniejszenie hematokrytu (względny spadek o 4,1%)

Zmiany te są związane z hemodylucją (rozcieńczeniem krwi). Podobne zmiany obserwowano u pacjentów przyjmujących metforminę (hemoglobina – spadek względny o 3-4%, hematokryt – spadek względny o 3,6-4,1%) oraz w mniejszym stopniu u pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną (hemoglobina – spadek względny o 1-2%, hematokryt – spadek względny o 1-3,2%).¹⁹

Hipoglikemia

Pacjenci otrzymujący pioglitazon w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika (terapia dwu- lub trójlekowa) lub w skojarzeniu z insuliną mogą być narażeni na zwiększone ryzyko hipoglikemii związane z dawkowaniem tych leków. Jest to wynikiem zwiększonej wrażliwości na insulinę. W przypadku wystąpienia epizodów hipoglikemii może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.²⁰

Zaburzenia oka

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości widzenia u pacjentów przyjmujących tiazolidynodiony, w tym pioglitazon. U wielu z tych pacjentów jednocześnie stwierdzano obrzęki obwodowe.²¹

Bezpośredni związek pomiędzy stosowaniem pioglitazonu a obrzękiem plamki żółtej nie został jednoznacznie potwierdzony, jednakże lekarze powinni pamiętać, że u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości widzenia przyczyną może być obrzęk plamki żółtej. W takiej sytuacji należy rozważyć konsultację okulistyczną.²²

Ryzyko złamań

Zbiorcza analiza danych dotyczących działań niepożądanych z randomizowanych badań klinicznych z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby trwających do 3,5 roku z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów otrzymujących lek porównawczy wykazała zwiększone ryzyko złamań kości u kobiet.²³

Złamania obserwowano u 2,6% kobiet przyjmujących pioglitazon w porównaniu do 1,7% kobiet przyjmujących lek porównawczy. Nie odnotowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,3%) w porównaniu do pacjentów leczonych lekiem porównawczym (1,5%).²⁴

Obliczona częstość złamań wynosiła 1,9 złamania na 100 pacjento-lat u kobiet leczonych pioglitazonem i 1,1 złamania na 100 pacjento-lat u kobiet przyjmujących lek porównawczy. Zwiększone ryzyko złamań u kobiet stosujących pioglitazon wynosi zatem 0,8 złamania na 100 pacjento-lat stosowania.²⁵

W badaniu PROactive trwającym 3,5 roku złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%; 1 złamanie na 100 pacjento-lat) kobiet leczonych pioglitazonem w porównaniu do 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjento-lat) kobiet leczonych lekiem porównawczym. Nie zaobserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1%).²⁶

Należy zaznaczyć, że niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. Ryzyko złamań należy uwzględnić w długotrwałym leczeniu pacjentów pioglitazonem.²⁷

Inne środki ostrożności

U pacjentek z zespołem policystycznych jajników stosowanie pioglitazonu, poprzez wzmocnienie działania insuliny, może prowadzić do wznowienia owulacji. Istnieje możliwość zajścia w ciążę u tych pacjentek. Należy je poinformować o tym ryzyku i w przypadku pacjentek planujących ciążę lub tych, które zaszły w ciążę, zaleca się przerwanie stosowania leku.²⁸

Pioglitazon należy stosować z zachowaniem ostrożności podczas jednoczesnego podawania inhibitorów (np. gemfibrozyl) lub induktorów (np. ryfampicyna) cytochromu P450 2C8. W takich przypadkach należy dokładnie monitorować kontrolę glikemii oraz rozważyć odpowiednią modyfikację dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmianę leczenia przeciwcukrzycowego.²⁹

Produkt leczniczy Pioglitazone Bioton zawiera laktozę jednowodną, dlatego nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁰