Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie pioglitazonu (Pioglitazone Bioton) wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na szereg potencjalnych zagrożeń i powikłań. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat niebezpieczeństw oraz środków ostrożności, które należy podjąć podczas leczenia pacjentów tym lekiem.¹

Retencja płynów i niewydolność serca

Pioglitazon może powodować retencję płynów, która może zaostrzyć lub przyspieszyć wystąpienie niewydolności serca. U pacjentów z czynnikami ryzyka zastoinowej niewydolności serca (przebyty zawał mięśnia sercowego, objawowa choroba niedokrwienna serca, podeszły wiek) należy rozpoczynać leczenie od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowo ją zwiększać. Konieczna jest stała obserwacja pacjentów, szczególnie tych z ograniczoną rezerwą sercową, pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych niewydolności serca, zwiększenia masy ciała lub obrzęków.²

Na podstawie doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki niewydolności serca u pacjentów:

• leczonych pioglitazonem w skojarzeniu z insuliną
• z niewydolnością serca w wywiadzie

Podczas terapii skojarzonej pioglitazonu z insuliną należy monitorować wystąpienie objawów niewydolności serca, przyrostu masy ciała oraz obrzęków. Jest to szczególnie istotne, ponieważ oba leki mogą powodować retencję płynów, co zwiększa ryzyko obrzęków.³

Zgłaszano również przypadki obrzęków obwodowych i niewydolności serca u pacjentów jednocześnie przyjmujących pioglitazon i niesteroidowe leki przeciwzapalne, w tym selektywne inhibitory COX-2. W przypadku pogorszenia stanu kardiologicznego pacjenta należy natychmiast przerwać leczenie pioglitazonem.⁴

Badanie wpływu pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą makroangiopatią wykazało zwiększenie częstości niewydolności serca, co jednak nie prowadziło do zwiększenia śmiertelności w trakcie badania.⁵

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

Należy starannie ocenić stosunek korzyści do ryzyka przed zastosowaniem pioglitazonu u pacjentów w podeszłym wieku, szczególnie przy terapii skojarzonej z insuliną, ze względu na podwyższone ryzyko ciężkiej niewydolności serca. U tych pacjentów należy również uwzględnić zwiększone ryzyko:

• raka pęcherza moczowego
• złamań
• niewydolności serca

Ocena ryzyka powinna być przeprowadzona zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i w jego trakcie.⁶

Rak pęcherza moczowego

Metaanaliza kontrolowanych badań klinicznych wykazała zwiększoną częstość występowania raka pęcherza moczowego w grupach leczonych pioglitazonem (19 przypadków w grupie 12506 pacjentów, 0,15%) w porównaniu do grup kontrolnych (7 przypadków w grupie 10212 pacjentów, 0,07%), HR=2,64 (95% CI 1,11-6,31, P=0,029). Po wyłączeniu pacjentów leczonych krócej niż rok proporcja wynosiła 7 przypadków (0,06%) w grupie pioglitazonu i 2 przypadki (0,02%) w grupach kontrolnych.⁷

Dane epidemiologiczne również wskazują na niewielki wzrost ryzyka wystąpienia raka pęcherza moczowego u pacjentów z cukrzycą leczonych pioglitazonem, chociaż nie wszystkie badania potwierdzają istotność statystyczną tego wzrostu.⁸

Przed rozpoczęciem leczenia pioglitazonem należy:⁹

• ocenić czynniki ryzyka zachorowania na raka pęcherza moczowego, w tym:
  • wiek
  • palenie tytoniu w wywiadzie
  • zawodowe narażenie na niektóre substancje chemiczne lub chemioterapeutyki (np. cyklofosfamid)
  • wcześniejsza radioterapia okolic miednicy
• zbadać każdy przypadek krwiomoczu

Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia podczas terapii następujących objawów:¹⁰

• krwiomocz
• bolesne oddawanie moczu
• trudności w oddawaniu moczu
• uczucie parcia na mocz
• nietrzymanie moczu

Monitorowanie czynności wątroby

Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń czynności wątroby, dlatego zaleca się okresowe monitorowanie aktywności enzymów wątrobowych.¹¹

Kluczowe zalecenia dotyczące monitorowania czynności wątroby:

1. Przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych u wszystkich pacjentów.¹²
2. Nie należy rozpoczynać leczenia pioglitazonem, jeżeli:
   • aktywność AlAT jest >2,5 razy powyżej górnej granicy wartości prawidłowych
   • występują jakiekolwiek inne objawy choroby wątroby
3. Po rozpoczęciu terapii należy okresowo kontrolować aktywność enzymów wątrobowych na podstawie oceny klinicznej.¹⁴
   • Jeżeli aktywność AlAT >3 razy górna granica normy: jak najszybciej powtórzyć oznaczenie
   • Przerwać stosowanie leku, jeżeli aktywność AlAT utrzymuje się >3 razy górna granica normy

   W przypadku wystąpienia objawów mogących wskazywać na zaburzenia czynności wątroby (nudności o niewyjaśnionej przyczynie, wymioty, bóle brzucha, znużenie, brak apetytu i/lub ciemne zabarwienie moczu) należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Decyzję o kontynuacji leczenia pioglitazonem przed uzyskaniem wyników badań należy podjąć na podstawie oceny klinicznej.¹⁵

   W przypadku wystąpienia żółtaczki należy bezwzględnie przerwać stosowanie leku.¹⁶

   Zwiększenie masy ciała

   W badaniach klinicznych z zastosowaniem pioglitazonu stwierdzono uzależnione od dawki zwiększenie masy ciała pacjentów. Może to wynikać z kumulacji tłuszczu, a w niektórych przypadkach jest związane z retencją płynów. Należy pamiętać, że zwiększenie masy ciała może być objawem niewydolności serca, dlatego należy regularnie monitorować wagę pacjentów podczas leczenia.¹⁷

   Pacjentom należy zalecić ścisłe przestrzeganie diety o ograniczonej wartości kalorycznej, ponieważ kontrola spożywanych posiłków jest istotnym elementem leczenia cukrzycy.¹⁸

   Parametry hematologiczne

   Podczas leczenia pioglitazonem obserwowano niewielkie zmniejszenie parametrów morfologii krwi:¹⁹

   • średnie stężenie hemoglobiny – względny spadek o 4%
   • hematokryt – względny spadek o 4,1%

   Zmiany te są związane z hemodylucją. Podobne zmiany w obrazie krwi obserwowano u pacjentów leczonych metforminą (hemoglobina – spadek względny o 3-4%, hematokryt – względny spadek o 3,6-4,1%), oraz w mniejszym stopniu u pacjentów przyjmujących pochodne sulfonylomocznika i insulinę (hemoglobina – względny spadek o 1-2%, hematokryt – względny spadek o 1-3,2%).²⁰

   Hipoglikemia

   W wyniku zwiększenia wrażliwości na insulinę pacjenci leczeni pioglitazonem w terapii skojarzonej mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia hipoglikemii. Dotyczy to szczególnie pacjentów otrzymujących:²¹

   • pioglitazon w skojarzeniu z dwoma lub trzema lekami doustnymi, w tym pochodną sulfonylomocznika
   • pioglitazon w skojarzeniu z insuliną

   W takich przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny, aby zminimalizować ryzyko hipoglikemii.

   Zaburzenia oka

   Po wprowadzeniu pioglitazonu do obrotu zgłaszano przypadki wystąpienia lub pogorszenia przebiegu cukrzycowego obrzęku plamki żółtej z pogorszeniem ostrości widzenia. U wielu pacjentów jednocześnie stwierdzano obrzęki obwodowe.²²

   Pomimo braku jednoznacznego dowodu na bezpośredni związek między pioglitazonem a obrzękiem plamki żółtej, lekarze powinni być wyczuleni na możliwość wystąpienia tego powikłania u pacjentów zgłaszających zaburzenia ostrości widzenia. W takich przypadkach należy rozważyć konsultację okulistyczną.²³

   Ryzyko złamań

   Zbiorcza analiza zgłoszonych działań niepożądanych z randomizowanych badań z grupą kontrolną prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem ponad 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 pacjentów leczonych lekiem porównawczym (okres obserwacji do 3,5 roku) wykazała zwiększoną częstość występowania złamań kości u kobiet.²⁴

   Parametr	Pacjentki przyjmujące pioglitazon	Pacjentki przyjmujące lek porównawczy
   Częstość złamań	2,6%	1,7%
   Częstość złamań na 100 pacjento-lat	1,9	1,1
   Zwiększone ryzyko złamań	0,8 złamania na 100 pacjento-lat

   U mężczyzn leczonych pioglitazonem nie obserwowano zwiększonej częstości złamań (1,3%) w porównaniu do pacjentów leczonych lekiem porównawczym (1,5%).²⁵

   Podczas 3,5-letniego badania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych PROactive złamania wystąpiły u:²⁶

   • 44/870 (5,1%; 1 złamanie na 100 pacjento-lat) pacjentek leczonych pioglitazonem
   • 23/905 (2,5%; 0,5 złamania na 100 pacjento-lat) pacjentek leczonych lekiem porównawczym

   W tym badaniu również nie obserwowano zwiększenia częstości złamań u mężczyzn leczonych pioglitazonem (1,7%) w porównaniu do mężczyzn leczonych lekiem porównawczym (2,1%).

   Niektóre badania epidemiologiczne sugerują podobnie zwiększone ryzyko złamań zarówno u mężczyzn, jak i kobiet. W długotrwałym leczeniu pacjentów pioglitazonem należy brać pod uwagę ryzyko złamań.²⁷

   Inne ostrzeżenia

   Wznowienie owulacji u pacjentek z zespołem policystycznych jajników: Pioglitazon może spowodować wznowienie owulacji u pacjentek z zespołem policystycznych jajników poprzez wspomaganie działania insuliny. U tych pacjentek istnieje możliwość zajścia w ciążę. Pacjentki powinny być poinformowane o ryzyku ciąży i w przypadku planowania ciąży lub jej wystąpienia powinny przerwać stosowanie leku.²⁸

   Interakcje z cytochromem P450 2C8: Pioglitazon należy stosować ostrożnie w przypadku jednoczesnego przyjmowania leków hamujących (np. gemfibrozyl) lub indukujących (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8. Konieczne jest ścisłe kontrolowanie glikemii oraz rozważenie modyfikacji dawki pioglitazonu (w zakresie zalecanego dawkowania) lub zmiana leczenia przeciwcukrzycowego.²⁹

   Nietolerancja laktozy: Lek Pioglitazone Bioton zawiera laktozę jednowodną i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³⁰