Właściwości farmakodynamiczne

Pioglitazon należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w cukrzycy, zmniejszających stężenie glukozy we krwi z wyłączeniem insuliny, podgrupy tiazolidynodionów; kod ATC: A10 BG 03. Jego działanie farmakodynamiczne koncentruje się na zmniejszaniu insulinooporności, co ma kluczowe znaczenie w leczeniu cukrzycy typu 2.¹

Mechanizm działania

Pioglitazon działa poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych (receptory gamma aktywowane przez proliferatory peroksysomów PPAR-γ). Aktywacja tych receptorów prowadzi do zwiększenia wrażliwości komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Badania wykazały, że pioglitazon zmniejsza wytwarzanie glukozy przez wątrobę oraz zwiększa wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe w przypadku występowania insulinooporności.²

Wpływ na kontrolę glikemii

U pacjentów z cukrzycą typu 2 stosowanie pioglitazonu prowadzi do poprawy wyrównania glikemii zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Ten efekt terapeutyczny jest związany ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu w obu tych stanach. Długoterminowa skuteczność pioglitazonu została potwierdzona w dwuletnim badaniu porównującym go z gliklazydem w monoterapii. Analiza Kaplana-Meiera wykazała, że czas do niepowodzenia terapii (definiowany jako HbA1c ≥ 8,0% po pierwszych sześciu miesiącach leczenia) był krótszy u pacjentów leczonych gliklazydem niż u pacjentów przyjmujących pioglitazon. Po upływie dwóch lat, wyrównanie glikemii utrzymywało się u 69% pacjentów leczonych pioglitazonem w porównaniu z 50% pacjentów otrzymujących gliklazyd.³

Skuteczność w terapii skojarzonej

W dwuletnim badaniu porównującym pioglitazon z gliklazydem w skojarzeniu z metforminą, wyrównanie glikemii (mierzone jako średnia zmiana HbA1c w porównaniu ze stanem wyjściowym) po roku było podobne w obu grupach terapeutycznych. Jednak w drugim roku badania zaobserwowano mniejszy stopień pogarszania się HbA1c w grupie pioglitazonu w porównaniu z grupą gliklazydu, co wskazuje na lepszą długoterminową kontrolę glikemii.⁴

W badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo, pacjenci z niedostatecznie kontrolowaną glikemią mimo trzymiesięcznej optymalizacji insulinoterapii, zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pioglitazon lub placebo przez 12 miesięcy. U pacjentów otrzymujących pioglitazon jako terapię dodaną do insuliny zaobserwowano zmniejszenie stężenia HbA1c średnio o 0,45% w porównaniu do pacjentów kontynuujących stosowanie insuliny w monoterapii. Dodatkowo, w grupie leczonej pioglitazonem odnotowano zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę.⁵

Wpływ na funkcję komórek beta

Badania z wykorzystaniem wskaźnika HOMA wykazały, że pioglitazon poprawia czynność komórek beta trzustki oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę. Długoterminowe badania kliniczne trwające dwa lata potwierdziły utrzymywanie się tego korzystnego działania.⁶

Wpływ na nefropatię cukrzycową

W rocznych badaniach klinicznych pioglitazon konsekwentnie wykazywał statystycznie istotne zmniejszenie stosunku albumin do kreatyniny w porównaniu ze stanem wyjściowym, co może wskazywać na korzystny wpływ leku na wczesne objawy nefropatii cukrzycowej.⁷

Wpływ na rozkład tkanki tłuszczowej

W 18-tygodniowym badaniu obejmującym niewielką liczbę pacjentów z cukrzycą typu 2, stosowanie pioglitazonu (45 mg w monoterapii) w porównaniu z placebo powodowało istotne zwiększenie masy ciała. Jednakże analiza składu ciała wykazała, że doszło do istotnego zmniejszenia masy tkanki tłuszczowej w obrębie jamy brzusznej przy jednoczesnym zwiększeniu masy tkanki tłuszczowej w innych okolicach. Te zmiany w rozmieszczeniu tkanki tłuszczowej towarzyszyły zwiększeniu wrażliwości na insulinę.⁸

Wpływ na profil lipidowy

W większości badań klinicznych u pacjentów leczonych pioglitazonem obserwowano korzystne zmiany w profilu lipidowym:

• Zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów w osoczu
• Zmniejszenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu
• Zwiększenie stężenia cholesterolu HDL
• Niewielkie, lecz klinicznie nieistotne zwiększenie stężenia cholesterolu LDL w porównaniu z placebo

W badaniach klinicznych trwających do dwóch lat pioglitazon konsekwentnie zmniejszał całkowite stężenie triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększał stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo, metforminą lub gliklazydem. W odróżnieniu od placebo, pioglitazon nie powodował statystycznie istotnego zwiększenia stężenia cholesterolu LDL, a w porównaniu z metforminą i gliklazydem obserwowano nawet zmniejszenie jego stężenia.⁹

W 20-tygodniowym badaniu pioglitazon wykazał zdolność do zmniejszania hipertriglicerydemii zarówno na czczo, jak i poposiłkowej. Działanie to przebiegało poprzez oddziaływanie na wchłonięte oraz syntetyzowane przez wątrobę triglicerydy i było niezależne od wpływu leku na glikemię. Efekt ten był statystycznie istotny w odróżnieniu od działania glibenklamidu.¹⁰

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniu PROactive oceniano wpływ pioglitazonu na układ sercowo-naczyniowy u 5238 pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącą ciężką makroangiopatią. Pacjentów losowo przydzielono do grup otrzymujących pioglitazon lub placebo jako uzupełnienie dotychczasowego leczenia cukrzycy i chorób sercowo-naczyniowych przez okres do 3,5 roku. Badana populacja charakteryzowała się następująco:

• Średnia wieku: 62 lata
• Średni czas trwania cukrzycy: 9,5 roku
• Około jedna trzecia pacjentów otrzymywała insulinę w leczeniu skojarzonym z metforminą i/lub preparatami sulfonylomocznika

Do badania kwalifikowano pacjentów, u których występowała co najmniej jedna z następujących chorób w wywiadzie: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu, przezskórna angioplastyka wieńcowa, pomost żylno-wieńcowy, ostry zespół wieńcowy, choroba niedokrwienna serca lub choroba tętnic obwodowych. Około połowa uczestników przebyła wcześniej zawał mięśnia sercowego, a około 20% przebyło udar mózgu. Prawie wszyscy pacjenci (95%) otrzymywali leki działające na układ sercowo-naczyniowy.¹¹

Badanie nie osiągnęło zakładanego pierwszorzędowego punktu końcowego, który obejmował wystąpienie zgonu z jakiejkolwiek przyczyny, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu, ostry zespół wieńcowy, amputację nogi, rewaskularyzację wieńcową i rewaskularyzację kończyn dolnych. Wyniki jednak sugerują, że długotrwałe stosowanie pioglitazonu nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Należy zauważyć, że w grupie otrzymującej pioglitazon zaobserwowano zwiększoną częstość występowania obrzęków, przyrostu masy ciała i niewydolności serca, jednakże nie stwierdzono wzrostu śmiertelności związanej z niewydolnością serca.¹²

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków odstąpiła od wymogu przedstawiania wyników badań pioglitazonu w populacji dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2, co oznacza, że lek nie jest wskazany do stosowania w tej grupie wiekowej.¹³