Właściwości farmakodynamiczne

Kwetiapina, substancja czynna produktu leczniczego Pinexet, należy do atypowych leków przeciwpsychotycznych sklasyfikowanych w grupie farmakoterapeutycznej pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05AH04). Produkt Pinexet dostępny jest w postaci tabletek powlekanych o zawartości 25 mg, 100 mg, 200 mg i 300 mg kwetiapiny w postaci fumaranu.¹

Mechanizm działania

Kwetiapina wykazuje wielokierunkowy mechanizm działania opierający się na interakcji z różnymi receptorami neuroprzekaźników. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina, obecny w osoczu ludzkim, oddziałują na liczne receptory neurotransmiterów w ośrodkowym układzie nerwowym.²

Charakterystyczny profil receptorowy kwetiapiny i norkwetiapiny obejmuje:

• Powinowactwo do receptorów serotoninergicznych (5HT2) w mózgu
• Powinowactwo do receptorów dopaminergicznych D1 i D2
• Duże powinowactwo do receptorów histaminergicznych
• Duże powinowactwo do receptorów α1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów α2-adrenergicznych

Przeciwpsychotyczne działanie kliniczne kwetiapiny oraz niska częstość występowania pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami przypisuje się bardziej selektywnemu antagonizmowi wobec receptorów 5HT2 niż receptorów D2.³

Warto zauważyć, że kwetiapina wykazuje niewielkie lub nie wykazuje powinowactwa do receptorów muskarynowych, natomiast norkwetiapina cechuje się umiarkowanym do dużego powinowactwem do różnych receptorów muskarynowych, co tłumaczy jej działanie przeciwcholinergiczne. Zarówno kwetiapina, jak i norkwetiapina nie wykazują istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych.⁴

Dodatkowe mechanizmy działania norkwetiapiny, które mogą przyczyniać się do skuteczności przeciwdepresyjnej kwetiapiny, obejmują hamowanie czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Kwetiapina wykazuje działanie przeciwpsychotyczne potwierdzone w szeregu testów farmakologicznych. W badaniach przedklinicznych obserwowano:

• Aktywność w testach odruchu unikania
• Hamowanie działania agonistów dopaminy w testach behawioralnych i elektrofizjologicznych
• Zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2

Badania przedkliniczne oceniające ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych wykazały, że kwetiapina posiada właściwości atypowe, odmienne od klasycznych neuroleptyków. Podczas długotrwałego stosowania kwetiapina nie indukuje nadwrażliwości receptorów D2 dopaminowych i wywołuje jedynie słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2.⁶

Istotną cechą kwetiapiny jest jej selektywne działanie na układ limbiczny – podczas przewlekłego stosowania selektywnie hamuje przewodnictwo w neuronach układu limbicznego wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, nie wpływając przy tym na zawierające dopaminę neurony układu nigrostriatalnego.⁷

Kwetiapina zarówno po ostrym, jak i długotrwałym podawaniu, w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp rodzaju Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków podawaniem haloperydolu, które wcześniej nie otrzymywały kwetiapiny.⁸

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny w schizofrenii została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych. W trzech badaniach kontrolowanych placebo z zastosowaniem zmiennych dawek kwetiapiny nie wykazano różnic między kwetiapiną a placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.⁹

Podobne wyniki uzyskano w badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałych dawek kwetiapiny w zakresie od 75 do 750 mg na dobę – nie zaobserwowano zwiększenia częstości objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹⁰

Chociaż nie prowadzono zaślepionych badań klinicznych oceniających długookresową skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w zapobieganiu nawrotom schizofrenii, badania otwarte wykazały, że kwetiapina była skuteczna w utrzymaniu poprawy klinicznej podczas przedłużonego stosowania u pacjentów, u których uzyskano poprawę kliniczną po rozpoczęciu leczenia. Sugeruje to skuteczność długotrwałego stosowania kwetiapiny.¹¹

Skuteczność kliniczna w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych

Epizody maniakalne

Przeprowadzono cztery kontrolowane badania kliniczne oceniające dawki kwetiapiny do 800 mg w leczeniu umiarkowanych do ciężkich objawów maniakalnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych. W dwóch badaniach stosowano kwetiapinę w monoterapii, a w dwóch w terapii skojarzonej z solami litu lub sodu walproinianem. Analizy nie wykazały różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków przeciwcholinergicznych.¹²

W monoterapii kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych w dwóch badaniach klinicznych po 3 i po 12 tygodniach leczenia. Odsetek odpowiedzi (poprawa według skali YMRS ≥50%) wynosił:

• 64% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 400 mg na dobę
• 58% w grupie stosującej kwetiapinę w dawce 600 mg na dobę
• 37% w grupie kontrolowanej placebo

Średnia dawka kwetiapiny w ostatnim tygodniu leczenia u pacjentów odpowiadających na leczenie wynosiła 600 mg na dobę, przy czym u około 85% pacjentów stosowano dawki w zakresie 400-800 mg na dobę.¹³

W terapii skojarzonej z solami litu lub walproinianem obserwowano ograniczone dane dotyczące skuteczności – leczenie skojarzone było dobrze tolerowane, a w jednym z badań zaobserwowano efekt addycyjny po 3 tygodniach leczenia. Drugie badanie nie wykazało podobnego efektu po 6 tygodniach terapii.¹⁴

W sześciotygodniowym, randomizowanym badaniu klinicznym z zastosowaniem soli litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu versus placebo i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów dorosłych z ostrą manią, różnica średniej poprawy w skali YMRS pomiędzy grupą stosującą dodatkowo sole litu a grupą placebo wyniosła 2,8 punktu. Różnica w odsetkach pacjentów uzyskujących odpowiedź na leczenie (zdefiniowaną jako 50% poprawę w skali YMRS w stosunku do wartości wyjściowej) wyniosła 11% (79% w grupie litu vs. 68% w grupie placebo).¹⁵

Epizody depresyjne

W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni u pacjentów z epizodami depresji o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych typu I i II, stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg wykazało znamiennie większą skuteczność niż placebo. Oceniano:

• Średnią poprawę według skali MADRS (ang. Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale)
• Odsetek odpowiedzi definiowany jako co najmniej 50% poprawa łącznej punktacji w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych

Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi między grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawkach 300 mg oraz 600 mg.¹⁶

Obserwacje w fazie przedłużonej dwóch z powyższych badań wykazały, że długotrwałe leczenie kwetiapiną w dawkach 300 mg lub 600 mg było skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie wykazało przewagi w leczeniu objawów maniakalnych.¹⁷

Zapobieganie nawrotom

Skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom zaburzeń afektywnych dwubiegunowych została potwierdzona w kilku badaniach klinicznych:

• W dwóch badaniach dotyczących przeciwdziałania nawrotom, oceniających kwetiapinę w połączeniu z lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, połączenie z kwetiapiną wykazało większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego). Kwetiapina była podawana w dawce od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w skojarzeniu z solami litu lub walproinianem.¹⁸
• W długotrwałym badaniu (do 2 lat leczenia) oceniającym przeciwdziałanie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu zmiennego nastroju u pacjentów z zaburzeniami afektywnymi dwubiegunowymi I typu. Zmiany nastrojów obserwowano u 22,5% pacjentów w grupie stosującej kwetiapinę, u 51,5% w grupie placebo i u 26,1% w grupie leczonej solami litu.¹⁹

Interesującym spostrzeżeniem było, że u pacjentów odpowiadających na leczenie kwetiapiną zmiana terapii z kwetiapiny na sole litu nie wydaje się prowadzić do wydłużenia czasu do nawrotu zmienionego nastroju w porównaniu z kontynuacją leczenia kwetiapiną.²⁰

Badania kliniczne wykazały, że kwetiapina jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii przy podawaniu dwa razy na dobę, pomimo iż okres półtrwania kwetiapiny wynosi około 7 godzin. Znajduje to potwierdzenie w badaniach z wykorzystaniem emisyjnej tomografii komputerowej (PET), które wykazały, że połączenia kwetiapiny z receptorami 5HT2 i D2 utrzymują się do 12 godzin po podaniu.²¹

Nie badano skuteczności ani bezpieczeństwa dawek większych niż 800 mg na dobę.²²

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo obserwowano następujące częstości występowania objawów pozapiramidowych:

• U pacjentów ze schizofrenią: 7,8% w grupie kwetiapiny i 8,0% w grupie placebo
• U pacjentów z epizodami maniakalnymi w zaburzeniach afektywnych dwubiegunowych: 11,2% w grupie kwetiapiny i 11,4% w grupie placebo
• U pacjentów z epizodami depresyjnymi w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: 8,9% w grupie kwetiapiny vs 3,8% w grupie placebo
• U pacjentów z dużą depresją (MDD): 5,4% w grupie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu vs 3,2% w grupie placebo
• U pacjentów w podeszłym wieku z dużą depresją (MDD): 9,0% w grupie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu vs 2,3% w grupie placebo

W badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz dużej depresji, częstość występowania poszczególnych działań niepożądanych (np. akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju ruchowego, mimowolnych skurczów mięśni, hiperaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²³

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo, trwających od 3 do 8 tygodni, z zastosowaniem stałych dawek (50-800 mg/dobę) kwetiapiny obserwowano:

• Średnie zwiększenie masy ciała od 0,8 kg (dawka 50 mg/dobę) do 1,4 kg (dawka 600 mg/dobę) w porównaniu z 0,2 kg w grupie placebo
• Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7% wynosił od 5,3% (dawka 50 mg/dobę) do 15,5% (dawka 400 mg/dobę) w porównaniu z 3,7% w grupie placebo

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, po początkowym okresie leczenia otwartego (4-36 tygodni) pacjenci byli randomizowani do grupy otrzymującej kwetiapinę lub placebo. U pacjentów kontynuujących leczenie kwetiapiną średnie zwiększenie masy ciała w 48. tygodniu leczenia zrandomizowanego wynosiło 3,22 kg w porównaniu z okresem wyjściowym, natomiast w grupie placebo wynosiło 0,89 kg.²⁴

Bezpieczeństwo w terapii łączonej

W sześciotygodniowym badaniu z zastosowaniem soli litu i kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ostrą manią zaobserwowano:

• Większy odsetek zdarzeń niepożądanych: 63% w grupie leczenia skojarzonego vs 48% w grupie kwetiapiny z placebo
• Wyższą częstość objawów pozapiramidowych: 16,8% w grupie z terapią dodaną solami litu vs 6,6% w grupie z placebo, przy czym najczęściej występowało drżenie (15,6% vs 4,9%)
• Większą częstość senności: 12,7% w grupie kwetiapiny z litem vs 5,5% w grupie kwetiapiny z placebo
• Częstsze zwiększenie masy ciała (≥7%): 8,0% w grupie z litem vs 4,7% w grupie z placebo

Wyniki te wskazują, że terapia skojarzona, choć klinicznie skuteczna, może wiązać się z większym ryzykiem działań niepożądanych.²⁵

Wpływ na układ krążenia ośrodkowego

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych w przeliczeniu na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.²⁶

Hematologiczne działania niepożądane

We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, zaobserwowano:

• Częstość wystąpienia liczby neutrofilów <1,5×10⁹/l: 1,9% u pacjentów leczonych kwetiapiną vs 1,5% w grupie placebo
• Częstość wystąpienia liczby neutrofilów >0,5 do <1,0 x 10⁹/l: identyczna (0,2%) w obu grupach

W analizie obejmującej wszystkie badania kliniczne (kontrolowane placebo, otwarte, z porównaniem względem innego produktu) u pacjentów leczonych kwetiapiną z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia liczby neutrofilów <1,5×10⁹/l wynosiła 2,9%, a <0,5×10⁹/l wynosiła 0,21%.²⁷

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną związane było z występowaniem zależnego od dawki zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy:

• Częstość zmniejszenia stężeń hormonów tarczycy wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny vs 2,7% w grupie placebo
• Obserwowane zmiany poziomów hormonów tarczycy nie były związane z klinicznie objawową niedoczynnością tarczycy
• Zmniejszenie całkowitej oraz wolnej T4 było maksymalne w pierwszych sześciu tygodniach leczenia kwetiapiną, bez dalszego zmniejszania w toku leczenia długoterminowego
• W około 2/3 wszystkich przypadków zaprzestanie leczenia kwetiapiną skutkowało odwróceniem efektu działania produktu na poziom całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania leczenia

Te zmiany poziomów hormonów tarczycy są zwykle łagodne i przemijające, a w większości przypadków nie wymagają interwencji terapeutycznej.²⁸

Wpływ na oczy

W badaniu klinicznym oceniającym potencjalny wpływ kwetiapiny na wywoływanie zaćmy, przeprowadzonym u pacjentów z zaburzeniem schizoafektywnym, porównującym kwetiapinę (w dawkach 200-800 mg na dobę) z rysperydonem (w dawkach 2-8 mg), odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był większy u pacjentów przyjmujących kwetiapinę (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) u pacjentów z okresem ekspozycji na lek wynoszącym co najmniej 21 miesięcy.²⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny oceniano w kilku badaniach u dzieci i młodzieży:

• 3-tygodniowe badanie kontrolowane placebo dotyczące leczenia zaburzeń maniakalnych (284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat, u około 45% dodatkowo rozpoznano ADHD)
• 6-tygodniowe badanie kontrolowane placebo dotyczące leczenia schizofrenii (222 pacjentów w wieku 13-17 lat)

W obu badaniach wykluczono pacjentów ze stwierdzonym brakiem odpowiedzi na stosowanie kwetiapiny. Dawkowanie rozpoczynano od 50 mg/dobę, zwiększając do dawek docelowych (zaburzenia maniakalne: 400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę).³⁰

Wyniki badania w zaburzeniach maniakalnych:

• Różnica zmiany średniej względem wartości wyjściowej w skali YMRS (kwetiapina vs placebo) wynosiła -5,21 dla dawki 400 mg/dobę i -6,56 dla dawki 600 mg/dobę
• Odsetek odpowiedzi (poprawa ≥50% w skali YMRS): 64% (400 mg/dobę), 58% (600 mg/dobę) i 37% (placebo)

Wyniki badania w schizofrenii:

• Różnica zmiany średniej względem wartości wyjściowej w skali PANSS wynosiła -8,16 dla dawki 400 mg/dobę i -9,29 dla dawki 800 mg/dobę
• Nie wykazano lepszej skuteczności kwetiapiny niż placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź (zdefiniowaną jako ≥30% redukcja punktacji w skali PANSS)

W obu schorzeniach stosowanie wyższych dawek skutkowało liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi na leczenie.³¹

W trzecim badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) z depresją w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych, nie udało się wykazać skuteczności leczenia.³²

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkotrwałych badaniach klinicznych z zastosowaniem kwetiapiny u dzieci i młodzieży obserwowano:

• Częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie aktywnej vs placebo:
  • Schizofrenia: 12,9% vs 5,3%
  • Mania w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: 3,6% vs 1,1%
  • Depresja w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: 1,1% vs 0%
• Odsetek przypadków przyrostu masy ciała ≥7% względem wartości wyjściowej w grupie aktywnej vs placebo:
  • Schizofrenia i mania: 17% vs 2,5%
  • Depresja w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych: 13,7% vs 6,8%
• Odsetek zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie aktywnej vs placebo:
  • Schizofrenia: 1,4% vs 1,3%
  • Mania: 1,0% vs 0%
  • Depresja: 1,1% vs 0%

W fazie obserwacji po leczeniu w badaniu dotyczącym depresji w przebiegu zaburzeń afektywnych dwubiegunowych odnotowano dwa dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u pacjentów, z których jeden przyjmował kwetiapinę w czasie zdarzenia.³³

W 26-tygodniowym otwartym przedłużeniu badań klinicznych z elastycznym dawkowaniem kwetiapiny (400-800 mg/dobę) uzyskano dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa. U dzieci i młodzieży zgłaszano:

• Zwiększenie ciśnienia tętniczego
• Zwiększenie łaknienia
• Objawy pozapiramidowe
• Zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy

Wymienione działania niepożądane notowano częściej u dzieci i młodzieży niż wśród pacjentów dorosłych. Uznając za klinicznie istotny przyrost wskaźnika masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego, stwierdzono taki wzrost u 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.³⁴