Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku OxyNorm

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania oksykodonu chlorowodorku (substancji czynnej OxyNorm) zostały zgromadzone w ramach konwencjonalnych badań farmakologicznych, oceniających bezpieczeństwo, toksyczność po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczność. Wyniki tych badań nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu terapeutycznym.¹

Wpływ na reprodukcję i rozwój embrionalny

W badaniach przedklinicznych stwierdzono, że oksykodon nie wywierał niekorzystnego wpływu na reprodukcję ani wczesny rozwój zarodkowy u samców i samic szczurów, nawet przy zastosowaniu wysokich dawek sięgających 8 mg/kg masy ciała na dobę.²

Badania dotyczące potencjalnego działania teratogennego wykazały, że oksykodon nie wykazywał takiego działania u szczurów przy dawkach dochodzących do 8 mg/kg/dobę, ani u królików przy dawkach sięgających 125 mg/kg/dobę.³

U królików obserwowano zależne od dawki zmiany rozwojowe, które obejmowały zwiększone występowanie dodatkowych kręgów przedkrzyżowych oraz dodatkowych par żeber, przy analizie danych dotyczących poszczególnych płodów.⁴ Jednak gdy dane te przeanalizowano przyjmując miot (a nie pojedyncze płody) jako jednostkę analizy, nie stwierdzono zależnego od dawki wzrostu liczby zmian rozwojowych. Warto zauważyć, że częstość występowania dodatkowych kręgów przedkrzyżowych pozostawała znacząco wyższa w grupie otrzymującej oksykodon w dawce 125 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą kontrolną.⁵

Zmiany obserwowane u płodów mogły być wtórną konsekwencją toksyczności matczynej, ponieważ dawka 125 mg/kg/dobę była związana z ciężkim działaniem farmakotoksycznym u ciężarnych zwierząt.⁶

Badania rozwoju prenatalnego i pourodzeniowego

W badaniach rozwoju prenatalnego i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano, że masa ciała matki oraz parametry spożywania pokarmu były zmniejszone przy dawkach ≥2 mg/kg/dobę w porównaniu z grupą kontrolną.⁷

Niższe masy ciała obserwowano w pokoleniu F1 u potomstwa matek szczurów w grupie otrzymującej dawkę 6 mg/kg/dobę.⁸ Nie stwierdzono jednak wpływu na:

• Fizyczne parametry rozwojowe
• Parametry refleksologiczne
• Parametry sensoryczne
• Wskaźniki behawioralne
• Wskaźniki reprodukcyjne u potomstwa F1

NOEL (poziom bez obserwowanego działania) dla potomstwa F1 wynosił 2 mg/kg/dobę, co ustalono na podstawie wpływu na masę ciała obserwowanego przy dawce 6 mg/kg/dobę.⁹ W badaniu nie stwierdzono wpływu na pokolenie F2 przy żadnej z badanych dawek.¹⁰

Ocena genotoksyczności

Wyniki badań genotoksyczności przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo wskazują, że poziom ryzyka genotoksycznego dla ludzi przy stosowaniu oksykodonu w stężeniach osiąganych terapeutycznie jest minimalny lub nie występuje w ogóle.¹¹

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjał genotoksyczny oksykodonu:

• Test mutagenności bakteryjnej – wynik negatywny¹²
• Test mikrojądrowy in vivo u myszy – wynik negatywny¹³
• Test chłoniaka myszy in vitro – wynik pozytywny w obecności aktywacji metabolicznej S9 wątroby szczura, ale tylko przy poziomach dawek przekraczających 25 µg/ml¹⁴

Przeprowadzono również dwa testy aberracji chromosomowych in vitro z wykorzystaniem ludzkich limfocytów:

1. W pierwszym teście oksykodon dał wynik ujemny bez aktywacji metabolicznej, ale wynik dodatni z aktywacją metaboliczną S9 po 24 godzinach ekspozycji. Po 48 godzinach ekspozycji wynik był ujemny.¹⁵
2. W drugim teście oksykodon nie wykazał żadnej klastogenności, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej, niezależnie od stężenia i punktu czasowego.¹⁶

Ocena rakotwórczości

Rakotwórczość oksykodonu oceniono w dwuletnim badaniu z podawaniem doustnym przez sondę przeprowadzonym na szczurach szczepu Sprague-Dawley. Wyniki badania wykazały, że oksykodon nie zwiększał częstości występowania nowotworów u samców i samic szczurów przy dawkach do 6 mg/kg/dobę.¹⁷

Warto zauważyć, że wielkość stosowanych dawek była ograniczona przez farmakologiczne działanie oksykodonu związane ze stosowaniem opioidów.¹⁸