Właściwości farmakodynamiczne amoksycyliny

Amoksycylina, w postaci handlowej Ospamox (250 mg/5 ml, proszek do sporządzania zawiesiny doustnej), należy do grupy farmakoterapeutycznej penicylin o rozszerzonym spektrum działania (kod ATC: J01CA04). Jest to półsyntetyczna penicylina z grupy antybiotyków beta-laktamowych, która wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego.¹

Mechanizm działania

Amoksycylina działa poprzez hamowanie aktywności jednego lub więcej enzymów, określanych jako białka wiążące penicylinę (PBP – ang. penicillin-binding proteins), uczestniczących w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu. Peptydoglikan stanowi integralny strukturalny składnik ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie jego syntezy prowadzi do osłabienia ściany komórkowej, po czym następuje liza komórki i śmierć bakterii.²

Należy zauważyć, że amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy produkowane przez bakterie oporne, co ogranicza jej spektrum działania – nie obejmuje ono organizmów wytwarzających te enzymy.³

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Głównym wyznacznikiem skuteczności amoksycyliny jest czas, przez który jej stężenie utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC) dla danego patogenu.^MIC).”>4

Mechanizmy oporności bakterii

Drobnoustroje wykształciły kilka głównych mechanizmów oporności na amoksycylinę:⁵

• Unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne – enzymy rozkładające pierścień beta-laktamowy antybiotyku
• Zmiana struktury białek wiążących penicyliny (PBP), co zmniejsza powinowactwo leku przeciwbakteryjnego do miejsca docelowego
• Nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii
• Mechanizmy pomp wyrzutowych, które aktywnie usuwają antybiotyk z komórki bakteryjnej

Dwa ostatnie mechanizmy (nieprzepuszczalność błony i pompy wyrzutowe) mogą wywoływać oporność bakterii lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych.⁶

Wartości graniczne MIC

Wartości graniczne MIC (minimalnego stężenia hamującego) amoksycyliny zostały określone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST, wersja 5.0). Poniższa tabela przedstawia wartości graniczne dla różnych drobnoustrojów, określające wrażliwość lub oporność na amoksycylinę.⁷

Objaśnienia do tabeli:⁸

1. Dzikie szczepy Enterobacteriaceae są klasyfikowane jako wrażliwe na aminopenicyliny. Niektóre kraje klasyfikują dzikie izolaty E. coli i P. mirabilis jako średniooporne, stosując wartości graniczne MIC S ≤0,5 mg/l.
2. Większość gronkowców wytwarza penicylinazy i jest oporna na amoksycylinę. Szczepy metycylinooporne są (z nielicznymi wyjątkami) oporne na wszystkie antybiotyki beta-laktamowe.
3. O wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na ampicylinę.
4. O wrażliwości paciorkowców z grup A, B, C i G na penicyliny wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.
5. Wartości dotyczą tylko szczepów niemeningokokowych. W zakażeniach szczepami o średniej oporności na ampicylinę należy unikać leczenia doustnymi postaciami amoksycyliny.
6. Wartości graniczne dla H. influenzae oparte są na podawaniu dożylnym. Szczepy wytwarzające beta-laktamazy należy uznać za oporne.
7. Bakterie wytwarzające beta-laktamazy uznaje się za oporne na amoksycylinę.
8. Dla bakterii beztlenowych o wrażliwości na amoksycylinę wnioskuje się na podstawie wrażliwości na benzylopenicylinę.
9. Dla H. pylori wartości graniczne oparto na epidemiologicznych wartościach granicznych (ECOFF), rozróżniających szczepy dzikie od szczepów ze zmniejszoną wrażliwością.
10. Wartości niezależne od gatunku określono dla dawek co najmniej 0,5 g 3-4 razy na dobę (1,5-2 g/dobę).

Częstotliwość występowania oporności

Należy podkreślić, że częstość występowania oporności wybranych gatunków bakterii zmienia się w czasie i może różnić się w zależności od regionu geograficznego. Przy leczeniu ciężkich zakażeń szczególnie istotne jest odwołanie się do lokalnych danych dotyczących oporności. W przypadkach gdy lokalna częstość występowania oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność amoksycyliny, przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń, należy zasięgnąć specjalistycznej porady.⁹

Spektrum przeciwbakteryjne

Poniżej przedstawiono klasyfikację drobnoustrojów pod względem wrażliwości na amoksycylinę in vitro:¹⁰

Gatunki zwykle wrażliwe:¹¹

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecalis
  • Paciorkowce beta-hemolizujące (grupy A, B, C i G)
  • Listeria monocytogenes

Gatunki, u których może wystąpić problem oporności nabytej:¹²

• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Escherichia coli
  • Haemophilus influenzae
  • Helicobacter pylori
  • Proteus mirabilis
  • Salmonella typhi
  • Salmonella paratyphi
  • Pasteurella multocida
• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Gronkowce koagulazo-ujemne
  • Staphylococcus aureus
  • Streptococcus pneumoniae
  • Paciorkowce zieleniące
• Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Clostridioides spp.
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Fusobacterium spp.
• Inne:
  • Borrelia burgdorferi

Gatunki z opornością naturalną:¹³

• Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:
  • Enterococcus faecium
• Tlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Acinetobacter spp.
  • Enterobacter spp.
  • Klebsiella spp.
  • Pseudomonas spp.
• Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:
  • Bacteroides spp. (wiele szczepów Bacteroides fragilis jest opornych)
• Inne:
  • Chlamydia spp.
  • Mycoplasma spp.
  • Legionella spp.

Należy zauważyć, że niemal wszystkie szczepy S. aureus są oporne na amoksycylinę ze względu na wytwarzanie penicylinaz. Ponadto wszystkie szczepy oporne na metycylinę są również oporne na amoksycylinę.¹⁴

Właściwości farmakokinetyczne amoksycyliny

Wchłanianie

Amoksycylina całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH. Charakteryzuje się szybkim i dobrym wchłanianiem po podaniu doustnym. Biodostępność amoksycyliny po podaniu doustnym osiąga około 70%. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (Tmax) wynosi około 1 godziny.¹⁵

W badaniach farmakokinetycznych, w których zdrowym ochotnikom podawano na czczo amoksycylinę w dawce 250 mg trzy razy na dobę, uzyskano następujące parametry:¹⁶

* Mediana (zakres)

W zakresie dawek od 250 mg do 3000 mg biodostępność amoksycyliny (mierzona jako AUC i Cmax) wykazuje liniową proporcjonalność do dawki. Jednocześnie spożywany pokarm nie wpływa na wchłanianie amoksycyliny. Amoksycylinę można usunąć z organizmu metodą hemodializy.¹⁷

Dystrybucja

Z całkowitej ilości amoksycyliny w osoczu około 18% wiąże się z białkami osocza. Pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,3 do 0,4 l/kg.¹⁸

Po podaniu dożylnym, amoksycylinę można wykryć w różnych tkankach i płynach ustrojowych, w tym w:¹⁹

• pęcherzyku żółciowym
• tkankach narządów jamy brzusznej
• skórze
• tkance tłuszczowej
• mięśniach
• płynie maziowym
• płynie otrzewnowym
• żółci
• ropie

Amoksycylina nie przenika jednak wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego, co jest istotne przy leczeniu zakażeń ośrodkowego układu nerwowego.²⁰

Badania na zwierzętach nie wykazały znaczącej retencji tkankowej metabolitów amoksycyliny. Amoksycylina, podobnie jak większość penicylin, przenika do mleka kobiecego. Wykazano również, że amoksycylina przenika przez łożysko, co należy uwzględnić przy podawaniu leku kobietom w ciąży.²¹

Metabolizm

Amoksycylina jest częściowo metabolizowana w organizmie. Około 10-25% początkowej dawki jest wydalane w moczu w postaci nieczynnego metabolitu – kwasu penicylinowego.²²

Wydalanie

Amoksycylina jest wydalana z organizmu głównie przez nerki. U zdrowych osób średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 1 godziny, a średni klirens całkowity około 25 l/godzinę.²³

Około 60-70% amoksycyliny jest wydalane w postaci niezmienionej w moczu w ciągu pierwszych 6 godzin od podania pojedynczej dawki 250 mg lub 500 mg. W różnych badaniach stwierdzono, że w ciągu 24 godzin od podania 50-85% amoksycyliny było wydalane w moczu.²⁴

Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny, co należy uwzględnić przy równoczesnym stosowaniu obu leków.²⁵

Wpływ czynników fizjologicznych

Wiek: Okres półtrwania amoksycyliny w fazie eliminacji u dzieci w wieku od około 3 miesięcy do 2 lat jest porównywalny z tym u dzieci starszych i dorosłych. U noworodków i wcześniaków (dzieci w pierwszym tygodniu życia) nie należy podawać leku częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek, może być konieczne dostosowanie dawkowania i monitorowanie funkcji nerek.²⁶

Płeć: Nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę amoksycyliny po podaniu doustnym u zdrowych mężczyzn i kobiet.²⁷

Zaburzenia czynności nerek: Całkowity klirens amoksycyliny z surowicy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek, co może wymagać odpowiedniego dostosowania dawkowania u pacjentów z niewydolnością nerek.²⁸

Zaburzenia czynności wątroby: U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zachowanie ostrożności podczas dawkowania amoksycyliny i regularne monitorowanie czynności wątroby.²⁹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne uzyskane z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz toksycznego wpływu na reprodukcję nie wykazały szczególnego zagrożenia dla ludzi podczas stosowania amoksycyliny.³⁰

Nie przeprowadzono badań oceniających potencjalne działanie rakotwórcze amoksycyliny.³¹