Właściwości farmakokinetyczne produktu Osaver HCT

Osaver HCT to złożony produkt leczniczy zawierający dwie substancje czynne: olmesartan medoksomil oraz hydrochlorotiazyd. Właściwości farmakokinetyczne obu składników, jak również ich wzajemne interakcje, mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej i doboru optymalnego dawkowania u poszczególnych grup pacjentów.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Olmesartan medoksomil jest prolekiem, który ulega szybkiemu przekształceniu do farmakologicznie czynnego metabolitu – olmesartanu. Transformacja ta zachodzi pod wpływem esteraz obecnych w błonie śluzowej jelita oraz we krwi żyły wrotnej podczas procesu absorpcji z przewodu pokarmowego. W osoczu krwi ani w wydzielinach organizmu nie wykryto niezmienionego olmesartanu medoksomilu ani łańcuchów bocznych cząsteczki medoksomilu. Średnia bezwzględna biodostępność olmesartanu podanego w postaci tabletek wynosi 25,6%.²

Po podaniu doustnej dawki olmesartanu medoksomilu maksymalne stężenie (Cmax) olmesartanu w osoczu osiągane jest w ciągu około 2 godzin. Stężenie to wzrasta liniowo wraz ze zwiększaniem pojedynczej dawki doustnej aż do około 80 mg. Przyjęcie pokarmu ma minimalny wpływ na biodostępność olmesartanu, co oznacza, że lek może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

Olmesartan wykazuje wysoki stopień wiązania z białkami osocza (99,7%), jednak prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji podstawiania wiązań białkowych między olmesartanem a innymi jednocześnie stosowanymi lekami o wysokim powinowactwie do białek jest niewielkie, co potwierdzono brakiem istotnych interakcji z warfaryną. Wiązanie olmesartanu z komórkami krwi nie ma znaczenia klinicznego. Średnia objętość dystrybucji po podaniu dożylnym jest względnie mała i wynosi 16-29 l.⁴

Hydrochlorotiazyd, przy jednoczesnym podaniu z olmesartanem medoksomilem, osiąga maksymalne stężenie w osoczu średnio po 1,5-2 godzinach od przyjęcia leku. W 68% wiąże się z białkami osocza, a jego rzeczywista objętość dystrybucji wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁵

Metabolizm i eliminacja

Olmesartan medoksomil charakteryzuje się relatywnie niskim całkowitym klirensem osoczowym wynoszącym zazwyczaj 1,3 l/h (CV, 19%), szczególnie w porównaniu z przepływem wątrobowym krwi (około 90 l/h). Po podaniu pojedynczej doustnej dawki olmesartanu medoksomilu znakowanego węglem ¹⁴C, 10-16% podanej radioaktywności wykrywano w moczu (większość w ciągu 24 godzin), a pozostałą część w kale. Bazując na układowej dostępności wynoszącej 25,6%, można obliczyć, że wchłonięty olmesartan jest eliminowany zarówno przez nerki (około 40%), jak i drogą wątrobowo-żółciową (około 60%).⁶

Cała wykryta radioaktywność pochodziła z olmesartanu, nie zidentyfikowano innych istotnych metabolitów. Krążenie jelitowo-wątrobowe olmesartanu jest minimalne. Ze względu na znaczący udział wydalania żółciowego, lek jest przeciwwskazany u pacjentów z niedrożnością dróg żółciowych.⁷

Po wielokrotnym doustnym podaniu olmesartanu, jego okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji waha się od 10 do 15 godzin. Stan stacjonarny osiągany jest już po pierwszych kilku dawkach, a po 14 dniach regularnego podawania nie obserwuje się dalszej kumulacji leku. Klirens nerkowy olmesartanu wynosi około 0,5-0,7 l/h i nie jest zależny od dawki.⁸

Hydrochlorotiazyd nie podlega biotransformacji w organizmie człowieka i jest wydalany niemal w całości z moczem jako niezmieniona substancja czynna. Około 60% podanej doustnie dawki ulega eliminacji w niezmienionej postaci w ciągu 48 godzin. Klirens nerkowy wynosi około 250-300 ml/min, a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 10-15 godzin.⁹

Interakcje między składnikami produktu

Podczas jednoczesnego podawania olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu, dostępność ogólnoustrojowa hydrochlorotiazydu ulega zmniejszeniu o około 20%. Ta umiarkowana redukcja nie ma jednak istotnego znaczenia klinicznego. Z kolei kinetyka olmesartanu nie ulega zmianie przy równoczesnym podawaniu z hydrochlorotiazydem.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 65-75 lat, AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym jest o około 35% wyższe w porównaniu z młodszymi osobami. U pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat) wartość ta wzrasta jeszcze bardziej, osiągając poziom o około 44% wyższy niż u osób młodszych.¹¹

Dostępne dane wskazują, że ogólnoustrojowy klirens hydrochlorotiazydu jest zmniejszony u osób w podeszłym wieku, zarówno zdrowych, jak i chorujących na nadciśnienie, w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami.¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wzrost AUC olmesartanu w stanie stacjonarnym proporcjonalny do stopnia niewydolności. W porównaniu z grupą kontrolną zdrowych osób, wartość AUC zwiększa się o 62% w przypadku łagodnych zaburzeń, o 82% przy umiarkowanych i aż o 179% w ciężkich zaburzeniach czynności nerek.¹³

Maksymalna zalecana dawka olmesartanu medoksomilu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min) wynosi 20 mg raz na dobę. Nie zaleca się stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min).¹⁴

W przypadku hydrochlorotiazydu, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Farmakokinetyka olmesartanu różni się u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Po podaniu pojedynczej dawki doustnej, wartości AUC były o 6% i 65% wyższe odpowiednio u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu ze zdrowymi osobami z grupy kontrolnej. Frakcja niezwiązanego olmesartanu po 2 godzinach od podania dawki leku wynosiła 0,26% u osób zdrowych, 0,34% u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby i 0,41% u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶

Po wielokrotnym podaniu doustnym u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, średnia wartość AUC olmesartanu była około 65% wyższa niż u zdrowych ochotników, natomiast średnie wartości Cmax pozostawały podobne w obu grupach.¹⁷

U pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana dawka początkowa olmesartanu medoksomilu wynosi 10 mg raz na dobę, a maksymalna dawka nie powinna przekraczać 20 mg raz na dobę. Olmesartan medoksomil nie był badany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby nie wpływają w istotny sposób na farmakokinetykę hydrochlorotiazydu.¹⁹

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Udokumentowano interakcję olmesartanu medoksomilu z kolesewelamu, substancją wiążącą kwasy żółciowe. Jednoczesne podanie 40 mg olmesartanu medoksomilu oraz 3750 mg kolesewelamu chlorowodorku zdrowym ochotnikom powodowało zmniejszenie Cmax o 28% oraz AUC olmesartanu o 39%. W przypadku podania olmesartanu medoksomilu 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku obserwowano słabszy efekt – zmniejszenie Cmax i AUC odpowiednio o 4% i 15%. Okres półtrwania w fazie eliminacji olmesartanu uległ skróceniu o 50–52% niezależnie od tego, czy był podany jednocześnie, czy 4 godziny przed przyjęciem kolesewelamu chlorowodorku.²⁰