Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Osaver HCT należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki działające na układ renina-angiotensyna, blokery receptora angiotensyny II (ARBs) i leki moczopędne, kod ATC: C09DA08. Jest to preparat złożony zawierający dwie substancje czynne: antagonistę receptora angiotensyny II – olmesartan medoksomil oraz tiazydowy lek moczopędny – hydrochlorotiazyd.¹

Mechanizm działania

Skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem wykazuje addycyjne działanie przeciwnadciśnieniowe, obniżając ciśnienie tętnicze w większym stopniu, niż każda z substancji czynnych stosowana oddzielnie. Podawanie produktu raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny.²

Olmesartan medoksomil

Olmesartan medoksomil jest wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II typu AT1, wykazującym aktywność po podaniu doustnym. Angiotensyna II stanowi główny hormon o działaniu naczynioruchowym w układzie renina-angiotensyna-aldosteron i odgrywa kluczową rolę w patofizjologii nadciśnienia. Jej efekty obejmują skurcz naczyń krwionośnych, pobudzenie wytwarzania i uwalniania aldosteronu, stymulację pracy serca oraz wchłanianie zwrotne sodu w nerkach.³

Olmesartan hamuje działanie angiotensyny II poprzez blokowanie jej wiązania z receptorem AT1 w tkankach mięśni gładkich i nadnerczy. Działanie olmesartanu jest niezależne od źródła i szlaku produkcji angiotensyny II. Wybiórczy antagonizm olmesartanu względem receptorów angiotensyny II (AT1) prowadzi do wzrostu w osoczu stężenia reniny i angiotensyny I i II oraz spadku osoczowego stężenia aldosteronu.⁴

W nadciśnieniu tętniczym olmesartan medoksomil powoduje zależne od dawki długotrwałe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi. Nie zaobserwowano przypadków niedociśnienia po podaniu pierwszej dawki leku, tachyfilaksji podczas długotrwałego leczenia oraz nadciśnienia z odbicia po nagłym zaprzestaniu terapii.⁵

Olmesartan medoksomil podawany raz na dobę zapewnia skuteczne i stabilne obniżenie ciśnienia tętniczego przez 24 godziny. Dawkowanie raz na dobę prowadzi do podobnego obniżenia ciśnienia krwi jak podawanie tej samej całkowitej dawki w dawkach podzielonych dwa razy na dobę. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi występuje po 8 tygodniach ciągłej terapii, jednak istotne działanie hipotensyjne zaznacza się już po 2 tygodniach leczenia.⁶

Badania kliniczne olmesartanu

Wpływ olmesartanu medoksomilu na śmiertelność i zachorowalność nie został jeszcze w pełni ustalony. Przeprowadzono jednak kilka istotnych badań klinicznych.⁷

W badaniu ROADMAP (Randomised Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) uczestniczyło 4447 pacjentów z cukrzycą typu 2, z normoalbuminurią i co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Badanie miało na celu ustalenie, czy leczenie olmesartanem medoksomilem może opóźnić wystąpienie mikroalbuminurii. Pacjentów obserwowano średnio przez 3,2 roku, otrzymywali oni olmesartan medoksomil lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, z wyłączeniem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.⁸

Badanie wykazało znaczące zmniejszenie ryzyka w odniesieniu do czasu wystąpienia mikroalbuminurii na korzyść olmesartanu medoksomilu, jednak po uwzględnieniu różnic w ciśnieniu tętniczym zmniejszenie ryzyka nie było już statystycznie istotne. Mikroalbuminuria wystąpiła u 8,2% (178 z 2160) pacjentów w grupie otrzymującej olmesartan medoksomil i 9,8% (210 z 2139) pacjentów w grupie otrzymującej placebo.⁹

W zakresie drugorzędowych punktów końcowych zdarzenia sercowo-naczyniowe wystąpiły u 96 pacjentów (4,3%) z grupy olmesartanu i u 94 pacjentów (4,2%) z grupy placebo. Zaobserwowano większą częstość występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych dla olmesartanu medoksomilu w porównaniu do placebo (15 pacjentów [0,7%] wobec 3 pacjentów [0,1%]), pomimo podobnej częstości występowania udaru niezakończonego zgonem (14 pacjentów [0,6%] wobec 8 pacjentów [0,4%]), zawału serca niezakończonego zgonem (17 pacjentów [0,8%] wobec 26 pacjentów [1,2%]) i zgonu z przyczyn innych niż sercowo-naczyniowe (11 pacjentów [0,5%] wobec 12 pacjentów [0,5%]). Śmiertelność ogólna była liczbowo większa dla olmesartanu (26 pacjentów [1,2%] wobec 15 pacjentów [0,7%]), co wiązało się głównie z większą liczbą zdarzeń sercowo-naczyniowych zakończonych zgonem.¹⁰

W badaniu ORIENT (Olmesartan Reducing Incidence of End-stage Renal Disease in Diabetic Nephropathy Trial) uczestniczyło 577 pacjentów z cukrzycą typu 2 i jawną nefropatią z Japonii i Chin. Podczas średnio 3,1-letniej obserwacji pacjenci otrzymywali olmesartan medoksomil lub placebo jako dodatek do innych leków przeciwnadciśnieniowych, w tym inhibitorów ACE.¹¹

Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (czas do pierwszego podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkowej niewydolności nerek, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny) wystąpił u 116 pacjentów w grupie olmesartanu medoksomilu (41,1%) i u 129 pacjentów w grupie placebo (45,4%), (HR 0,97 [95% CI 0,75–1,24]; p = 0,791). Drugorzędowy złożony sercowo-naczyniowy punkt końcowy wystąpił u 40 pacjentów otrzymujących olmesartan medoksomil (14,2%) i u 53 pacjentów otrzymujących placebo (18,7%).¹²

Drugorzędowy punkt końcowy obejmował zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych u 10 (3,5%) pacjentów leczonych olmesartanem wobec 3 (1,1%) pacjentów otrzymujących placebo, zgon z jakiejkolwiek przyczyny: odpowiednio 19 (6,7%) wobec 20 (7,0%), udar niezakończony zgonem: 8 (2,8%) wobec 11 (3,9%) oraz zawał serca niezakończony zgonem: 3 (1,1%) wobec 7 (2,5%).¹³

Hydrochlorotiazyd

Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm hipotensyjnego działania tiazydowych leków moczopędnych nie jest w pełni poznany. Tiazydy wpływają na mechanizm reabsorpcji elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżonych, równoważnych ilościach.¹⁴

Działanie moczopędne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, wzrostu aktywności reniny w osoczu i wzrostu wydzielania aldosteronu. W konsekwencji zwiększa się utrata potasu i wodorowęglanów z moczem oraz dochodzi do spadku stężenia potasu w surowicy krwi. W oddziaływaniu renina-aldosteron pośredniczy angiotensyna II, dlatego łączne podawanie antagonisty receptora angiotensyny II przyczynia się do odwrócenia utraty potasu związanej z tiazydowymi lekami moczopędnymi.¹⁵

W przypadku hydrochlorotiazydu początek działania moczopędnego występuje po około 2 godzinach od podania, maksymalny efekt osiągany jest po około 4 godzinach, natomiast działanie utrzymuje się przez około 6-12 godzin.¹⁶

Badania epidemiologiczne wykazały, że długoterminowa monoterapia hydrochlorotiazydem zmniejsza ryzyko umieralności i chorobowości sercowo-naczyniowej.¹⁷

Skuteczność kliniczna produktu złożonego

Produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd powoduje addycyjne obniżenie ciśnienia krwi, które nasila się wraz ze wzrostem dawki każdej z substancji czynnych. W badaniach kontrolowanych placebo, podczas stosowania dawek 20 mg + 12,5 mg i 20 mg + 25 mg produktu złożonego, obserwowano średnie zmniejszenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego (po korekcie względem placebo) odpowiednio o 12/7 mmHg i 16/9 mmHg.¹⁸

Wiek i płeć nie miały klinicznie istotnego wpływu na odpowiedź na leczenie terapią skojarzoną olmesartanem medoksomil / hydrochlorotiazydem.¹⁹

Podawanie hydrochlorotiazydu w dawkach 12,5 mg i 25 mg u pacjentów z niewystarczająco kontrolowanym ciśnieniem przy użyciu olmesartanu medoksomilu 20 mg w monoterapii spowodowało dodatkowe zmniejszenie w ciągu 24 godzin ciśnienia skurczowego/rozkurczowego mierzonego ambulatoryjnie odpowiednio o 7/5 mmHg i 12/7 mmHg, w porównaniu z wartościami wyjściowymi uzyskanymi podczas terapii przy użyciu samego olmesartanu medoksomilu. Przy pomiarze metodami konwencjonalnymi, dodatkowe obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w porównaniu z wartościami wyjściowymi wynosiło odpowiednio 11/10 mmHg i 16/11 mmHg.²⁰

Skuteczność leczenia skojarzonego przy użyciu olmesartanu medoksomilu i hydrochlorotiazydu utrzymywała się podczas długotrwałego leczenia (przez rok). Zaprzestanie stosowania olmesartanu medoksomilu (z hydrochlorotiazydem lub bez), nie powodowało wystąpienia nadciśnienia z odbicia.²¹

Badania kliniczne Osaver HCT 40 mg

Produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil i hydrochlorotiazyd o mocy 40 mg + 12,5 mg i 40 mg + 25 mg badano w trzech badaniach klinicznych z udziałem 1482 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.²²

W pierwszym badaniu klinicznym (podwójnie zaślepionym) oceniano skuteczność skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego w porównaniu do monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg. Pierwszorzędowym parametrem skuteczności było średnie zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej. Po 8 tygodniach leczenia ciśnienie skurczowe/rozkurczowe zmniejszyło się o 31,9/18,9 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w porównaniu do 26,5/15,8 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących olmesartan medoksomil w monoterapii (p < 0,0001).<sup data-drug="Osaver HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym oceniającym skuteczność skojarzenia olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w leczeniu samoistnego nadciśnienia tętniczego względem monoterapii z zastosowaniem olmesartanu medoksomilu w dawce 40 mg pierwszorzędowym parametrem skuteczności było średnie zmniejszenie ciśnienia rozkurczowego w pozycji siedzącej. Po 8 tygodniach leczenia ciśnienie skurczowe/rozkurczowe zmniejszyło się o 31,9/18,9 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących skojarzenie olmesartanu medoksomilu z hydrochlorotiazydem w porównaniu do 26,5/15,8 mmHg w grupie pacjentów przyjmujących olmesartan medoksomil w monoterapii (p 23

W drugim badaniu (podwójnie zaślepionym, niekontrolowanym placebo) wykazano, że u pacjentów nie reagujących na monoterapię olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg, zwiększenie dawki poprzez przejście na produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 40 mg + 12,5 mg, a następnie na dawkę 40 mg + 25 mg, powodowało dalsze znaczące obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego. Potwierdziło to, że zwiększanie dawki ma istotne klinicznie znaczenie w poprawie kontroli ciśnienia tętniczego krwi.²⁴

W trzecim randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu, kontrolowanym placebo, oceniano skuteczność dodania hydrochlorotiazydu u pacjentów, u których ciśnienie tętnicze krwi nie było odpowiednio kontrolowane po 8 tygodniach monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg. Pacjenci albo kontynuowali leczenie olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg, albo otrzymywali dodatkowo hydrochlorotiazyd w dawkach 12,5 mg lub 25 mg przez kolejne 8 tygodni. Czwarta grupa wybrana losowo przyjmowała produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 20 mg + 12,5 mg.²⁵

Dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o odpowiednio 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) i 7,4/5,3 mmHg (p<0,0001) w porównaniu do monoterapii olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg.<sup data-drug="Osaver HCT" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Dodanie hydrochlorotiazydu w dawce 12,5 mg lub 25 mg powodowało dalsze obniżenie ciśnienia skurczowego/rozkurczowego o odpowiednio 5,2/3,4 mmHg (p<0,0001) i 7,4/5,3 mmHg (p26

Porównanie pacjentów otrzymujących produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 20 mg + 12,5 mg z pacjentami otrzymującymi produkt złożony w dawce 40 mg + 12,5 mg wykazało statystycznie znaczącą różnicę w obniżeniu ciśnienia skurczowego o 2,6 mmHg na korzyść większej dawki produktu złożonego (p=0,0255), podczas gdy ciśnienie rozkurczowe obniżyło się o 0,9 mmHg. Dane z ambulatoryjnej kontroli ciśnienia tętniczego krwi (ABPM – Ambulatory Blood Pressure Monitoring), oparte na średnich zmianach ciśnienia skurczowego/rozkurczowego w ciągu 24 godzin (w czasie dnia i nocy), potwierdziły wyniki konwencjonalnych pomiarów ciśnienia.²⁷

W innym podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu porównano skuteczność leczenia produktem złożonym zawierającym olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 20 mg + 25 mg z produktem złożonym zawierającym olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 40 mg + 25 mg u pacjentów, u których po 8 tygodniach leczenia olmesartanem medoksomilem w dawce 40 mg nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia tętniczego krwi.²⁸

Po 8 tygodniach leczenia skojarzonego ciśnienie skurczowe/rozkurczowe znacząco się obniżyło w odniesieniu do wartości początkowych o 17,1/10,5 mmHG w grupie przyjmującej produkt złożony zawierający olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 20 mg + 25 mg i o 17,4/11,2 mmHg w grupie przyjmującej dawkę 40 mg + 25 mg. Różnica między dwoma leczonymi grupami nie była statystycznie istotna przy stosowaniu konwencjonalnych metod pomiaru ciśnienia tętniczego, co można wyjaśnić poprzez znany efekt odpowiedzi na stałą dawkę antagonistów receptora angiotensyny II, takich jak olmesartan medoksomil.²⁹

Jednakże w 24-godzinnym ambulatoryjnym pomiarze ciśnienia tętniczego krwi (w czasie dnia i nocy) zaobserwowano klinicznie istotną i statystycznie znaczącą różnicę w obniżeniu zarówno ciśnienia skurczowego jak i rozkurczowego na korzyść produktu złożonego zawierającego olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 40 mg + 25 mg w porównaniu do produktu złożonego zawierającego olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem w dawce 20 mg + 25 mg.³⁰

Działanie przeciwnadciśnieniowe produktu złożonego zawierającego olmesartan medoksomil z hydrochlorotiazydem było w przybliżonym stopniu niezależne od wieku, płci czy statusu diabetologicznego.³¹

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry

Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC – Non-Melanoma Skin Cancer). W jednym z badań uczestniczyło 71 533 osoby z rakiem podstawnokomórkowym (BCC – Basal Cell Carcinoma) i 8 629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC – Squamous Cell Carcinoma), które porównywano z grupami kontrolnymi z tej samej populacji obejmującymi odpowiednio 1 430 833 i 172 462 osoby.³²

Duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50 000 mg) wiązał się ze skorygowanym OR (iloraz szans) dla BCC rzędu 1,29 (95% CI: 1,23-1,35), a dla SCC rzędu 3,98 (95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a skutkiem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.³³

W innym badaniu wykazano możliwy związek stopnia narażenia na HCTZ z występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). W badaniu porównywano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg i 63 067 osób z tej samej populacji tworzących grupę kontrolną z zastosowaniem strategii jednoczesnego zbioru ryzyka. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią ze skorygowanym OR rzędu 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużego stopnia narażenia (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100 000 mg).³⁴